Wirkung von sublingualem Fentanyl auf Atemnot bei COPD

Der Zweck dieser Studie ist es, die Hypothese zu testen, dass sublinguales Fentanyl die körperliche Leistungsfähigkeit und Dyspnoekontrolle bei Patienten mit schwerer COPD verbessert, die trotz optimaler Behandlung unter anhaltender Atemnot leiden.

Um die Wirksamkeit von sublingualem Fentanyl zu demonstrieren, schlagen die Forscher eine Dosis von 12,5 mcg vor. Die Ermittler stützen diese Entscheidung auf mehrere Überlegungen:

• Lokale Praxis und Erfahrung: Die Sicherheit einer Dosis von 12,5 µg sublingualem Fentanyl wurde durch die lokale Erfahrung des Prüfarztes gezeigt (siehe Abschnitt 1.3 Klinische Erfahrung mit Fentanyl).
• Obwohl es nicht genügend Informationen gibt, um die genaue Äquivalenz zwischen sublingualem Fentanyl und oralem Morphin zu bestimmen, kann die Umstellung zwischen intravenösem Fentanyl und oralem Morphin erfolgen. Basierend auf der Monographie von Fentanylcitrat entsprechen 10 µg intravenösem Fentanylcitrat 10 mg intravenösem Morphin, was 20 bis 30 mg oralem Morphin entspricht. Anschließend können 12,5 Mikrogramm sublinguales Fentanyl einer oralen Morphindosis zwischen 2,5 und 3,75 Milligramm entsprechen. Dies stellt eine geringere Dosis dar als die Dosis von 0,1 mg/kg oralem Morphin, die sich in einer kürzlich durchgeführten Studie, die von einer Gruppe bei McGill in einer Population mit schwerer COPD durchgeführt wurde, als sicher erwiesen hat (Abdallah et al. Eur Respir J 2017; 50: 1701235).
• Die Studie wird nur Patienten einschließen, die bereits Morphin einnehmen, da sie die Zielpopulation darstellen und ein geringeres Risiko für Nebenwirkungen haben als eine Opioid-naive Population.
• Um die Sicherheit zu gewährleisten, werden die Teilnehmer während der Studie aktiv überwacht. Ein Arzt wird bei der Verabreichung des Medikaments anwesend sein und das Gegenmittel, Naloxon, wird bei Bedarf leicht verfügbar sein. Die Teilnehmer werden nach Abschluss des CPET 30 Minuten lang vor Ort überwacht und nur dann entlassen, wenn keine Anzeichen von Nebenwirkungen vorliegen. Die Teilnehmer werden darüber informiert, dass sie nach jeder Behandlungsperiode 24 Stunden lang kein Auto fahren dürfen. Eine telefonische Nachverfolgung erfolgt 24-48 Stunden nach den Behandlungsbesuchen.

Allgemeines Ziel:

Das allgemeine Ziel ist es, die Rolle von sublingualer Fentanyl-Flüssigkeit zur Verbesserung der Atemnot bei Patienten mit schwerer bis sehr schwerer COPD aufzuzeigen.

Hauptziel :

Das primäre Ziel besteht darin, bei schwerer/sehr schwerer COPD die Wirkung von 12,5 µg sublingualer Fentanyl-Flüssigkeit im Vergleich zu Placebo auf i) den Post-Dosis-Unterschied in der Atemnot bei Belastung zur Isozeit (Isozeit-Definition: höchstes äquivalentes 2-Minuten-Intervall von Übung, die von einem bestimmten Teilnehmer absolviert wurde) ii) Post-Dosis-Unterschied in der Belastungsausdauerzeit (EET)

Bei der Studie handelt es sich um eine randomisierte klinische Einzelzentrumsstudie mit doppelblindem Crossover-Design, in der Fentanyl sublingual in einer Dosis von 12,5 µg mit Placebo bei schwerer/sehr schwerer COPD verglichen wird, die bereits eine niedrige Morphindosis wegen refraktärer Dyspnoe einnimmt.

Um einen minimal klinisch relevanten (MCID) Unterschied von 1 Borg-Einheit (40) zur Isozeit zwischen den Behandlungen zu erkennen, gehen wir von einem α von 0,05 und einer Innersubjekt-Standardabweichung von 1 Borg-Einheit aus: insgesamt 20 Patienten liefern > 80 % Leistung; Unter der Annahme einer Attritionsrate von 20 % werden insgesamt 24 Patienten für diese Studie rekrutiert.

Alle Daten werden aus Datenschutzgründen anonymisiert. Die Daten werden in einem anonymen Datenblatt gesammelt, das durch ein Passwort geschützt ist. Nur Forscher und Statistiker haben Zugriff auf dieses Datenblatt.

Die Hauptanalyse der relativen Änderung der Dyspnoe-Intensität zur Iso-Zeit (primärer Endpunkt) nach der Behandlung mit Morphinsulfat vs. Placebo wird unter Verwendung eines unadjustierten gepaarten t-Tests durchgeführt. Sekundäranalysen zur Beurteilung des Behandlungsansprechens bei sekundären Endpunkten (z. B. arterialisierter kapillärer PCO2, EET, Dyspnoe-Unannehmlichkeiten, Beatmung, Atemmuster, operative Lungenvolumina usw.) werden unter Verwendung von gepaarten t-Tests adjustiert (Bonferroni) für multiple Vergleiche durchgeführt. Pearson-Korrelationen werden verwendet, um Assoziationen zwischen intrasubjektiven Post-Dosis-Unterschieden in Isozeit-Dyspnoe-Intensitätsbewertungen und relevanten unabhängigen Variablen (z. arterialisierter kapillärer PCO2, Beatmung, Atemmuster, MDP-Ergebnisse usw.) und verschiedene Grundlinien-Patientenmerkmale (mögliche Kovariaten). Anschließend wird eine schrittweise multiple Regressionsanalyse mit signifikanten unabhängigen Variablen und relevanten Kovariaten durchgeführt.