Effekt af sublingual fentanyl på åndenød ved KOL

Formålet med denne undersøgelse er at teste hypotesen om, at sublingualt fentanyl vil forbedre træningskapaciteten og dyspnøkontrol hos svære KOL-patienter, der oplever vedvarende åndenød på trods af optimal behandling.

For at demonstrere effektiviteten af ​​sublingualt fentanyl foreslår efterforskerne en dosis på 12,5 mcg. Efterforskerne baserer denne beslutning på flere overvejelser:

• Lokal praksis og erfaring: sikkerheden ved en dosis på 12,5 mcg sublingualt fentanyl er blevet vist i investigatorernes lokale erfaringer (se pkt. 1.3 Klinisk erfaring med fentanyl).
• Selvom der ikke er nok information til at bestemme den nøjagtige ækvivalens mellem sublingualt fentanyl og oral morfin, kan omdannelsen mellem intravenøs fentanyl og oral morfin ske. Baseret på monografien af ​​fentanylcitrat svarer 10 mcg intravenøst ​​fentanylcitrat til 10 mg intravenøs morfin, hvilket svarer til 20 til 30 mg oral morfin. Efterfølgende kan 12,5 mcg sublingual fentanyl svare til en oral morfindosis på mellem 2,5 og 3,75 milligram. Dette repræsenterer en mindre dosis end den dosis på 0,1 mg/kg oral morfin, der blev påvist at være sikker i en nylig undersøgelse udført af en gruppe på McGill i en svær KOL-population (Abdallah et al. Eur Respir J 2017; 50: 1701235).
• Undersøgelsen vil kun omfatte patienter, der allerede er på morfin, fordi de repræsenterer målgruppen og har mindre risiko for bivirkninger end en opioid-naiv population.
• For at sikre sikkerheden vil deltagerne blive aktivt overvåget under undersøgelsen. En læge vil være til stede ved administration af lægemidlet, og modgiften naloxon vil være let tilgængelig, hvis det er nødvendigt. Deltagerne vil blive overvåget på stedet i 30 minutter efter afslutning af CPET og kun udskrivelse, hvis der ikke er tegn på bivirkninger. Deltagerne vil blive informeret om ikke at køre bil i 24 timer efter hver behandlingsperiode. Der vil blive foretaget en telefonopfølgning 24-48 timer efter behandlingsbesøg.

Generelt mål:

Det overordnede mål er at demonstrere den rolle, som sublingual fentanylvæske spiller for at forbedre anstrengende åndenød hos patienter med svær til meget svær KOL.

Primært mål:

Det primære formål er at evaluere ved svær/meget svær KOL effekten af ​​12,5 mcg fentanyl sublingual væske sammenlignet med placebo på i) post-dosis forskel i anstrengende åndenød ved isotid (Isotime definition: højeste ækvivalente 2 min interval af træning udført af en given deltager) ii) Post-dosis forskel i træningsudholdenhedstid (EET)

Studiet er et enkeltcenter randomiseret klinisk forsøg, dobbelt-blindet, cross-over design, der sammenligner fentanyl sublingualt i en dosis på 12,5 mcg med placebo ved svær/meget svær KOL, der allerede tager en lav dosis morfin på grund af refraktær dyspnø.

For at detektere en minimalt klinisk vigtig (MCID) forskel på 1 Borg-enhed (40) på iso-tid mellem behandlinger, antager vi en α på 0,05 og en intern standardafvigelse på 1 Borg-enhed: i alt 20 patienter vil give > 80% effekt; under antagelse af en nedslidningsrate på 20 %, vil i alt 24 patienter blive rekrutteret til denne undersøgelse.

Alle data vil blive afnominaliseret for at respektere privatlivets fred. Data vil blive indsamlet i et anonymt datablad, beskyttet af en adgangskode. Kun efterforskere og statistikere vil have adgang til dette datablad.

Den primære analyse af den relative ændring i dyspnøintensitet ved iso-tid (primært slutpunkt) efter behandling med morfinsulfat vs. placebo vil blive udført ved hjælp af en ujusteret parret t-test. Sekundære analyser for at vurdere behandlingsresponser på sekundære endepunkter (f.eks. arterialiseret kapillær PCO2, EET, dyspnø-ubehag, ventilation, vejrtrækningsmønster, operationelle lungevolumener osv.) vil blive udført ved hjælp af parrede t-tests justeret (Bonferroni) for flere sammenligninger. Pearson-korrelationer vil blive brugt til at etablere sammenhænge mellem intra-patient post-dosis forskelle i iso-time dyspnø-intensitetsvurderinger og relevante uafhængige variabler (f.eks. arterialiseret kapillær PCO2, ventilation, vejrtrækningsmønster, MDP-resultater osv.) og forskellige baseline patientkarakteristika (mulige kovariater). Trinvis multipel regressionsanalyse vil derefter blive udført med signifikante uafhængige variabler og relevante kovariater.