Влияние сублингвального фентанила на одышку при ХОБЛ

Целью данного исследования является проверка гипотезы о том, что сублингвальный прием фентанила улучшит толерантность к физической нагрузке и контроль одышки у пациентов с тяжелой ХОБЛ, страдающих стойкой одышкой, несмотря на оптимальное лечение.

Чтобы продемонстрировать эффективность сублингвального приема фентанила, исследователи предлагают дозу 12,5 мкг. Следователи основывают это решение на нескольких соображениях:

• Местная практика и опыт: безопасность сублингвального приема фентанила в дозе 12,5 мкг подтверждена местным опытом исследователей (см. раздел 1.3 Клинический опыт применения фентанила).
• Хотя недостаточно информации для определения точной эквивалентности между фентанилом, принимаемым сублингвально, и морфином перорально, можно провести конверсию между фентанилом, введенным внутривенно, и морфином, введенным перорально. На основании монографии цитрата фентанила, 10 мкг цитрата фентанила внутривенно эквивалентны 10 мг морфина внутривенно, что эквивалентно 20–30 мг перорального морфина. Впоследствии 12,5 мкг сублингвального фентанила могут быть эквивалентны пероральной дозе морфина от 2,5 до 3,75 мг. Это представляет собой меньшую дозу, чем доза перорального морфина 0,1 мг/кг, безопасность которой была продемонстрирована в недавнем исследовании, проведенном группой в McGill у пациентов с тяжелой ХОБЛ (Abdallah et al. Евро Респир J 2017; 50: 1701235).
• В исследование будут включены только пациенты, которые уже принимают морфин, потому что они представляют целевую популяцию и имеют меньший риск побочных эффектов, чем популяция, ранее не принимавшая опиоиды.
• Для обеспечения безопасности участники будут находиться под активным наблюдением во время исследования. Врач будет присутствовать при введении лекарства, а антидот, налоксон, будет всегда доступен, если это необходимо. Участники будут находиться под наблюдением на месте в течение 30 минут после завершения CPET и выписаны только при отсутствии признаков побочных эффектов. Участники будут проинформированы о том, что им нельзя садиться за руль в течение 24 часов после каждого периода лечения. Через 24-48 часов после визита к врачу будет сделан телефонный звонок.

Общая цель:

Общая цель состоит в том, чтобы продемонстрировать роль сублингвального жидкого фентанила в уменьшении одышки при физической нагрузке у пациентов с тяжелой и очень тяжелой ХОБЛ.

Основная цель :

Основная цель состоит в том, чтобы оценить при тяжелой/очень тяжелой ХОБЛ влияние 12,5 мкг фентанила, жидкого для сублингвального введения, по сравнению с плацебо, на i) разницу последозовой одышки при физической нагрузке в изовремени (определение изовремени: максимальный эквивалентный 2-минутный интервал упражнение, выполненное данным участником) ii) разница во времени выносливости при нагрузке (EET) после приема дозы

Исследование представляет собой одноцентровое рандомизированное клиническое исследование с двойным слепым перекрестным дизайном, в котором сравнивали фентанил сублингвально в дозе 12,5 мкг с плацебо у пациентов с тяжелой/очень тяжелой ХОБЛ, уже принимающих низкие дозы морфина из-за рефрактерной одышки.

Чтобы обнаружить минимально клинически значимую (MCID) разницу в 1 единицу Борга (40) в изо-времени между процедурами, мы предполагаем, что α составляет 0,05, а внутрисубъектное стандартное отклонение равно 1 единице Борга: в общей сложности 20 пациентов обеспечат > мощность 80%; Предполагая, что коэффициент отсева составляет 20%, всего для этого исследования будет набрано 24 пациента.

Все данные будут деноминированы в целях соблюдения конфиденциальности. Данные будут собираться в анонимном листе данных, защищенном паролем. Только исследователи и статистики будут иметь доступ к этой таблице данных.

Основной анализ относительного изменения интенсивности одышки в изо-времени (первичная конечная точка) после лечения сульфатом морфина по сравнению с плацебо будет проводиться с использованием нескорректированного парного t-критерия. Вторичный анализ для оценки ответа на лечение по вторичным конечным точкам (например, артериализованное капиллярное PCO2, EET, неприятность одышки, вентиляция, характер дыхания, рабочие объемы легких и т. д.) будут выполняться с использованием парных t-тестов, скорректированных (Бонферрони) для множественных сравнений. Корреляции Пирсона будут использоваться для установления ассоциаций между внутрисубъектными постдозовыми различиями в оценках интенсивности изо-временной одышки и соответствующими независимыми переменными (например, артериализованное капиллярное PCO2, вентиляция, характер дыхания, результаты MDP и т. д.) и различные исходные характеристики пациента (возможные ковариаты). Затем будет проведен пошаговый множественный регрессионный анализ со значимыми независимыми переменными и соответствующими ковариатами.