DURvalumab en association avec le vAccine S-488210/S-488211 dans le cancer de la vessie non invasif musculaire (DURANCE)

Critère d'intégration:

1. Cancer de la vessie non invasif musculaire à haut risque histologiquement prouvé
2. Échantillon de tissu d'archives adéquat disponible pour l'évaluation histologique (la date de prélèvement doit être dans les 6 mois suivant le début prévu du traitement)
3. Le composant histologique prédominant (> 50 %) doit être un carcinome urothélial (à cellules transitionnelles)
4. Bacille de Calmette-Guérin (BCG) ne répondant pas à la maladie ou ne tolérant pas le traitement par le BCG
5. Refusé ou jugé cliniquement inapproprié pour la cystectomie radicale
6. ≥18 ans
7. Poids corporel > 30 kg
8. Statut de performance de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) 0-1

9. Doit avoir subi chacune des procédures suivantes dans les 8 semaines suivant l'inscription :

   • Excision complète de toutes les maladies papillaires (T1/TaHG) et démonstration de l'absence de maladie musculaire invasive dans les spécimens réséqués (le muscle doit être présent dans l'échantillon de tumeur)
   • Biopsies de cartographie de la vessie prises
   • TDM du thorax
   • CT Urogramme ou IRM de l'abdomen et du bassin (si CT n'est pas possible)

10. Statut hématologique adéquat :

    • Hémoglobine ≥9,0 g/dL
    • Nombre absolu de neutrophiles ≥1,5 x 10^9/L (≥150 000 par mm3)
    • Numération plaquettaire ≥100 x 10^9/L (≥100 000 par mm3)
    • Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 et temps de thromboplastine partielle activée (APTT) ≤ 1,5 x limite supérieure normale (ULN). NB : Ceci s'applique uniquement aux patients qui ne reçoivent pas d'anticoagulation thérapeutique ; les patients recevant une anticoagulation thérapeutique doivent recevoir une dose stable.

11. Fonction hépatique adéquate :

    • Bilirubine totale ≤1,5 ​​X LSN (
    • Aspartate Aminotransférase (AST) ou Alanine Aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x LSN
12. Fonction rénale adéquate : clairance de la créatinine mesurée ≥ 40 mL/min ou clairance de la créatinine calculée ≥ 40 mL/min à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour déterminer la clairance de la créatinine
13. Espérance de vie ≥6 mois
14. Volonté et capable de donner un consentement éclairé (ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans la fiche d'information du patient (PIS) et dans ce protocole). NB : Le consentement du patient/représentant légal doit être obtenu avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage.
15. Les patients en âge de procréer et les patients de sexe masculin ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces à compter de la date du consentement, qui doit être poursuivie jusqu'à 90 jours après la dernière administration du traitement.
16. Les patientes ne doivent pas être enceintes. Il doit y avoir des preuves suffisantes du statut post-ménopausique ou un test de grossesse sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées.
17. Volonté et capacité à se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et à toute autre procédure d'étude.

Critère d'exclusion:

1. Tout antécédent de maladie auto-immune ou inflammatoire y compris (tout patient ayant un antécédent de maladie auto-immune mais sans maladie active au cours des 5 dernières années ne peut être inclus qu'après consultation du CI/TMG) :

   • Maladie intestinale inflammatoire (par ex. colite ou maladie de Crohn)
   • Diverticulite (à l'exception de la diverticulose)
   • Lupus érythémateux disséminé (LES)
   • Syndrome de sarcoïdose
   • Syndrome de Wegener (granulomatose avec polyangite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.)
2. Patients ayant déjà subi une allogreffe de cellules souches ou d'organes solides
3. Patients ayant déjà reçu un traitement avec un anticorps monoclonal anti-PD-1, PD-L1 ou CTLA-4 ou un ou plusieurs nouveaux agents immuno-oncologiques
4. Malignité invasive active au cours des 2 dernières années à l'exclusion du cancer de la peau autre que le mélanome
5. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (y compris pneumonite), de pneumonite d'origine médicamenteuse, de pneumonie organisée (c.-à-d. bronchiolite oblitérante, pneumonie organisée cryptogénique) ou signes de pneumonie active lors du dépistage par scanner thoracique (des antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement sont autorisés)
6. Patients atteints d'une maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ou susceptible d'interférer avec la détection ou la prise en charge d'une toxicité pulmonaire suspectée liée au médicament
7. Valeur QTcF > 470 ms. Si prolongé, cela doit être confirmé par 2 autres ECG séparés chacun d'au moins 5 minutes.

8. Patients présentant les facteurs de risque suivants de perforation intestinale :

   • Antécédents de diverticulite aiguë ou d'abcès intra-abdominal au cours des 3 dernières années
   • Antécédents d'obstruction gastro-intestinale mécanique ou de carcinomatose abdominale
9. Toute toxicité non résolue de grade CTCAE ≥ 2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion. Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne peut raisonnablement s'attendre à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le CI/TMG
10. Réception de la dernière dose de thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, immunothérapie, hormonothérapie, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation, anticorps monoclonaux) dans les 30 jours précédant la première dose du traitement d'essai. NB : Si un temps de sevrage suffisant ne s'est pas produit en raison du calendrier ou des propriétés pharmacocinétiques (PK) d'un agent, une période de sevrage plus longue sera nécessaire, comme convenu par le groupe de gestion de l'essai (TMG) et/ou l'investigateur en chef (CI).
11. Traitement avec n'importe quel médicament expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) de la première dose du traitement d'essai
12. Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle
13. Toute preuve de maladies systémiques graves ou incontrôlées ou de résultats de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, rendent indésirable la participation du patient à l'essai
14. A reçu des antibiotiques oraux thérapeutiques qui ne peuvent pas être interrompus au moins 14 jours avant le début du traitement ou a reçu des antibiotiques par voie intraveineuse (IV) dans les 14 jours précédant l'enregistrement. NB : Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple pour la prévention d'une infection des voies urinaires ou de la BPCO) sont éligibles
15. Tout trouble psychiatrique ou autre (par ex. métastases cérébrales) qui a un impact sur la capacité des patients à donner un consentement éclairé ou à se conformer au traitement et aux activités de l'essai
16. Antécédents de carcinose leptoméningée
17. Infection active de la tuberculose (TB) (évaluée cliniquement conformément aux directives locales, par ex. antécédents cliniques, examen et résultats radiographiques avec ou sans test de dépistage de la tuberculose selon les indications cliniques)
18. Les patients ne doivent pas avoir reçu de corticothérapie systémique (> 10 mg d'équivalent prednisolone par jour) dans les 14 jours précédant l'enregistrement ou l'utilisation concomitante d'autres médicaments immunosuppresseurs. NB : L'utilisation de corticoïdes inhalés, de doses physiologiques de substitution de glucocorticoïdes (i.e. pour l'insuffisance surrénalienne) et de minéralocorticoïdes (par ex. fludrocortisone) sont autorisés
19. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début prévu du traitement ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude
20. Preuve d'une maladie concomitante importante non contrôlée qui pourrait augmenter considérablement le risque d'événements indésirables (EI), affecter le respect du protocole ou l'interprétation des résultats, y compris une maladie hépatique importante (telle que la cirrhose), une hypertension non contrôlée, des affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée et trouble convulsif majeur non contrôlé
21. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose du traitement d'essai. Cela n'inclut pas la cystoscopie rigide et les biopsies

22. Maladie cardiovasculaire grave, telle que :

    • Maladie cardiaque de la New York Heart Association (classe II ou supérieure)
    • Infarctus du myocarde dans les 3 mois précédant l'inscription
    • Arythmies instables
    • Une angine instable
23. Patients atteints de diabète sucré de type 1 non contrôlé. Les patients contrôlés par un régime d'insuline stable sont éligibles
24. Patients présentant une insuffisance surrénalienne non contrôlée
25. Patients présentant une infection active par le virus de l'hépatite (définie comme ayant un test positif de l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] lors du dépistage) ou de l'hépatite C. des anticorps positifs contre l'antigène central de l'hépatite B [test d'anticorps anti-HBc]) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC
26. Déficit immunitaire primaire actif connu, y compris, mais sans s'y limiter, le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) non contrôlé (charge virale détectable) ou une maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA)
27. Les femmes enceintes ou qui allaitent. Patient de sexe féminin ou masculin en âge de procréer qui n'est pas disposé à utiliser un contraceptif très efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
28. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des produits expérimentaux ou à leurs excipients
29. Recrutement antérieur ou traitement dans une étude clinique précédente sur le durvalumab, quelle que soit l'affectation du bras de traitement
30. Les patients ne doivent pas donner de sang pendant leur participation à cette étude et pendant au moins 90 jours après la dernière dose du traitement d'essai