DURvalumab в комбинации с вакциной S-488210/S-488211 при неинвазивном раке мочевого пузыря (DURANCE)

Критерии включения:

1. Гистологически доказанный немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря высокого риска (NMIBC)
2. Адекватный архивный образец ткани доступен для гистологической оценки (дата взятия образца должна быть в пределах 6 месяцев от запланированного начала лечения)
3. Преобладающим гистологическим компонентом (> 50%) должна быть уротелиальная (переходно-клеточная) карцинома.
4. Bacillus Calmette-Guerin (BCG) не поддается лечению или не переносит терапию БЦЖ
5. Отказано или считается клинически неприемлемым для радикальной цистэктомии
6. ≥18 лет
7. Масса тела >30 кг
8. Статус эффективности Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0-1

9. Необходимо пройти каждую из следующих процедур в течение 8 недель после регистрации:

   • Полное удаление всех папиллярных поражений (T1/TaHG) и демонстрация отсутствия мышечно-инвазивного заболевания в резецированных образцах (в образце опухоли должны присутствовать мышцы)
   • Взяты биопсии мочевого пузыря
   • КТ грудной клетки
   • КТ Урограмма или МРТ брюшной полости и таза (если КТ невозможна)

10. Адекватный гематологический статус:

    • Гемоглобин ≥9,0 г/дл
    • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 x 10^9/л (≥150 000 на мм3)
    • Количество тромбоцитов ≥100 x 10^9/л (≥100 000 на мм3)
    • Международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5 ​​и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5 ​​x Верхний предел нормы (ВГН). NB: Это относится только к пациентам, не получающим терапевтические антикоагулянты; пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты, должны получать стабильную дозу.

11. Адекватная функция печени:

    • Общий билирубин ≤1,5 ​​X ВГН (
    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5 x ВГН
12. Адекватная функция почек: измеренный клиренс креатинина ≥40 мл/мин или рассчитанный клиренс креатинина ≥40 мл/мин с использованием формулы Кокрофта-Голта или путем сбора мочи за 24 часа для определения клиренса креатинина
13. Ожидаемая продолжительность жизни ≥6 месяцев
14. Желание и способность дать информированное согласие (включая соблюдение требований и ограничений, перечисленных в информационном листе пациента (PIS) и в этом протоколе). NB: Перед выполнением любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки, необходимо получить согласие пациента/законного представителя.
15. Пациенты детородного возраста и пациенты мужского пола с партнершами детородного возраста должны дать согласие на использование высокоэффективных методов контрацепции с даты согласия, которое должно продолжаться до 90 дней после последнего введения лечения.
16. Пациенты женского пола не должны быть беременны. Должны быть достаточные доказательства постменопаузального статуса или отрицательный сывороточный тест на беременность для пациенток в пременопаузе.
17. Готовность и способность соблюдать запланированные визиты, план лечения, лабораторные анализы и любые другие процедуры исследования.

Критерий исключения:

1. Любое аутоиммунное или воспалительное заболевание в анамнезе, включая (любые пациенты с аутоиммунным заболеванием в анамнезе, но без активного заболевания за последние 5 лет, могут быть включены только после консультации с CI/TMG):

   • Воспалительные заболевания кишечника (например, колит или болезнь Крона)
   • Дивертикулит (за исключением дивертикулеза)
   • Системная красная волчанка (СКВ)
   • Синдром саркоидоза
   • Синдром Вегенера (гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.)
2. Пациенты с предшествующей аллогенной трансплантацией стволовых клеток или паренхиматозных органов
3. Пациенты, ранее получавшие лечение моноклональными антителами против PD-1, PD-L1 или CTLA-4 или другими новыми иммуноонкологическими агентами.
4. Активное инвазивное злокачественное новообразование в предыдущие 2 года, за исключением немеланомного рака кожи.
5. В анамнезе идиопатический легочный фиброз (включая пневмонит), медикаментозный пневмонит, организующаяся пневмония (т. облитерирующий бронхиолит, криптогенная организующаяся пневмония) или признаки активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки (в анамнезе допускается лучевой пневмонит в поле облучения)
6. Пациенты с интерстициальным заболеванием легких, которое имеет симптомы или может помешать выявлению или лечению подозрения на легочную токсичность, связанную с лекарственными препаратами.
7. Значение QTcF >470 мс. В случае продления это должно быть подтверждено двумя дополнительными ЭКГ, каждая из которых разделена интервалом не менее 5 минут.

8. Пациенты со следующими факторами риска перфорации кишечника:

   • История острого дивертикулита или интраабдоминального абсцесса за последние 3 года
   • Механическая непроходимость ЖКТ или карциноматоз брюшной полости в анамнезе
9. Любая нерешенная токсичность CTCAE Grade ≥2 в результате предыдущей противораковой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения. Пациенты с любой необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с CI/TMG.
10. Получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация, моноклональные антитела) в течение 30 дней до первой дозы пробного лечения. NB: Если из-за графика или фармакокинетических (ФК) свойств агента не было достигнуто достаточного времени вымывания, потребуется более длительный период вымывания по согласованию с Группой управления исследованием (TMG) и/или Главным исследователем (CI).
11. Лечение любым экспериментальным препаратом в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) после первой дозы пробного препарата.
12. Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или во время последующего периода интервенционного исследования.
13. Любые доказательства тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний или лабораторные данные, которые, по мнению исследователя, делают участие пациента в исследовании нежелательным.
14. Получали терапевтические пероральные антибиотики, прием которых нельзя было прекратить по крайней мере за 14 дней до начала лечения, или получали внутривенные (в/в) антибиотики в течение 14 дней до регистрации. NB: пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для профилактики инфекций мочевыводящих путей или ХОБЛ), имеют право на участие.
15. Любое психическое или другое расстройство (например, метастазы в головной мозг), что влияет на способность пациентов давать информированное согласие или соблюдать пробное лечение и деятельность
16. История лептоменингеального карциноматоза
17. Активная инфекция туберкулеза (ТБ) (клинически оценивается в соответствии с местными рекомендациями, например анамнез, осмотр и рентгенологические данные с или без тестирования на ТБ по клиническим показаниям)
18. Пациенты не должны были получать системную кортикостероидную терапию (>10 мг ежедневного эквивалента преднизолона) в течение 14 дней до регистрации или сопутствующего применения других иммунодепрессантов. NB: использование ингаляционных кортикостероидов, физиологических заместительных доз глюкокортикоидов (например, при надпочечниковой недостаточности) и минералокортикоидов (например, флудрокортизон) разрешены
19. Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до запланированного начала лечения или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования.
20. Доказательства серьезного неконтролируемого сопутствующего заболевания, которое может существенно увеличить риск возникновения нежелательных явлений (НЯ), повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов, включая серьезное заболевание печени (например, цирроз), неконтролируемую гипертензию, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей. и неконтролируемое большое судорожное расстройство
21. Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы пробного лечения. Это не включает жесткую цистоскопию и биопсию.

22. Серьезные сердечно-сосудистые заболевания, такие как:

    • Заболевание сердца Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (класс II или выше)
    • Инфаркт миокарда в течение 3 месяцев до постановки на учет
    • Нестабильные аритмии
    • Нестабильная стенокардия
23. Пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом 1 типа. Пациенты, контролируемые стабильным режимом инсулинотерапии, имеют право на участие.
24. Пациенты с неконтролируемой надпочечниковой недостаточностью
25. Пациенты с активной инфекцией гепатита (определяется как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] при скрининге) или гепатитом С. положительный тест на антитела к коровому антигену гепатита В [анти-HBc] антитела) имеют право. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция (ПЦР) отрицательна на РНК ВГС.
26. Известный активный первичный иммунодефицит, включая, помимо прочего, неконтролируемый вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (определяемая вирусная нагрузка) или заболевание, связанное с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД).
27. Женщины, которые беременны или кормят грудью. Пациенты женского или мужского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать высокоэффективные противозачаточные средства с момента скрининга до 90 дней после последней дозы пробного лечения.
28. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых продуктов или их вспомогательным веществам.
29. Предыдущая регистрация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба, независимо от назначения группы лечения
30. Пациенты не должны сдавать кровь во время участия в этом исследовании и в течение как минимум 90 дней после последней дозы пробного лечения.