DURvalumab i kombination med S-488210/S-488211-vaccine ved ikke-muskelinvasiv blærekræft (DURANCE)

Inklusionskriterier:

1. Histologisk dokumenteret højrisiko ikke-muskelinvasiv blærekræft (NMIBC)
2. Tilstrækkelig arkivvævsprøve tilgængelig til histologisk vurdering (datoen prøvetagning skal være inden for 6 måneder efter planlagt behandlingsstart)
3. Den dominerende histologiske komponent (> 50 %) skal være urotelial (overgangscelle) karcinom
4. Bacillus Calmette-Guerin (BCG) ikke-reagerende sygdom eller er intolerante over for BCG-behandling
5. Afvist eller vurderet til at være klinisk uegnet til radikal cystektomi
6. ≥18 år
7. Kropsvægt >30 kg
8. Verdenssundhedsorganisationens (WHO) præstationsstatus 0-1

9. Skal have gennemgået hver af følgende procedurer inden for 8 uger efter registrering:

   • Fuldstændig udskæring af al papillær sygdom (T1/TaHG) og påvisning af ingen muskelinvasiv sygdom i de resekerede prøver (muskler skal være til stede i tumorprøven)
   • Blære 'Mapping biopsier' taget
   • CT af brystet
   • CT urogram eller MR af mave og bækken (hvis CT ikke er muligt)

10. Tilstrækkelig hæmatologisk status:

    • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL
    • Absolut neutrofiltal ≥1,5 x 10^9/L (≥150.000 pr. mm3)
    • Blodpladeantal ≥100 x 10^9/L (≥100.000 pr. mm3)
    • International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 ​​og Activated Partial Thromoplastin Time (APTT) ≤1,5 ​​x Upper Limit Normal (ULN). NB: Dette gælder kun for patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering; patienter, der får terapeutisk antikoagulering, bør have en stabil dosis.

11. Tilstrækkelig leverfunktion:

    • Total bilirubin ≤1,5 ​​X ULN (
    • Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 x ULN
12. Tilstrækkelig nyrefunktion: Målt kreatininclearance ≥40 mL/min eller beregnet kreatininclearance ≥40 mL/min ved hjælp af Cockcroft-Gault formel eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance
13. Forventet levetid på ≥6 måneder
14. Villig og i stand til at give informeret samtykke (som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i patientinformationsbladet (PIS) og i denne protokol). NB: Der skal indhentes samtykke fra patienten/juridisk repræsentant, inden der udføres protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.
15. Patienter i den fødedygtige alder og mandlige patienter med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at anvende højeffektive præventionsmetoder fra datoen for samtykke, som skal fortsættes i op til 90 dage efter sidste behandlingsindgivelse.
16. Kvindelige patienter må ikke være gravide. Der bør være tilstrækkelig evidens for postmenopausal status eller en negativ serumgraviditetstest for præmenopausale kvindelige patienter.
17. Vilje og evne til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver historie med autoimmun eller inflammatorisk sygdom, herunder (enhver patient med en historie med en autoimmun tilstand, men uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år, kan kun inkluderes efter konsultation med CI/TMG):

   • Inflammatorisk tarmsygdom (f. colitis eller Crohns sygdom)
   • Divertikulit (med undtagelse af divertikulose)
   • Systemisk lupus erythematous (SLE)
   • Sarcoidose syndrom
   • Wegener syndrom (granulomatose med polyangitis, Graves sygdom, reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.)
2. Patienter med tidligere allogen stamcelle- eller solidorgantransplantation
3. Patienter, der tidligere har haft behandling med anti-PD-1, PD-L1 eller CTLA-4 monoklonalt antistof eller andre nye immunonkologiske midler.
4. Aktiv invasiv malignitet inden for de foregående 2 år eksklusive ikke-melanom hudkræft
5. Anamnese med idiopatisk lungefibrose (herunder pneumonitis), lægemiddelinduceret pneumonitis, organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse) eller tegn på aktiv lungebetændelse på screening CT-scanning af thorax (historie med strålingspneumonitis i strålingsfeltet er tilladt)
6. Patienter med interstitiel lungesygdom, der er symptomatisk eller kan interferere med påvisning eller håndtering af mistænkt lægemiddelrelateret lungetoksicitet
7. QTcF-værdi på >470 ms. Hvis det forlænges, skal dette bekræftes med 2 yderligere EKG'er hver adskilt med mindst 5 minutter.

8. Patienter med følgende risikofaktorer for tarmperforering:

   • Anamnese med akut divertikulitis eller intraabdominal abces inden for de sidste 3 år
   • Anamnese med mekanisk GI obstruktion eller abdominal carcinomatose
9. Enhver uafklaret toksicitet CTCAE Grade ≥2 fra tidligere anti-cancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne. Patienter med enhver irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab, må kun inkluderes efter konsultation med CI/TMG
10. Modtagelse af sidste dosis anti-cancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, embolisering, monoklonale antistoffer) inden for 30 dage før første dosis af forsøgsbehandling. NB: Hvis der ikke er opstået tilstrækkelig udvaskningstid på grund af et middels tidsplan eller farmakokinetiske (PK) egenskaber, vil en længere udvaskningsperiode være påkrævet, som aftalt af Trial Management Group (TMG) og/eller Chief Investigator (CI).
11. Behandling med et hvilket som helst eksperimentelt lægemiddel inden for 30 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) efter den første dosis af forsøgsbehandlingen
12. Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie
13. Ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme eller laboratoriefund, der efter investigatorens opfattelse gør det uønsket for patienten at deltage i forsøget
14. Modtaget terapeutisk oral antibiotika, der ikke kan seponeres mindst 14 dage før start af behandling eller modtaget intravenøs (IV) antibiotika inden for 14 dage før registrering. NB: Patienter, der får profylaktisk antibiotika (fx til forebyggelse af en urinvejsinfektion eller KOL) er berettigede
15. Enhver psykiatrisk eller anden lidelse (f. hjernemetastaser), som påvirker patientens evne til at give informeret samtykke eller overholde forsøgsbehandling og aktiviteter
16. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
17. Aktiv infektion af tuberkulose (TB) (klinisk vurderet i henhold til lokale retningslinjer, f.eks. klinisk anamnese, undersøgelse og røntgenundersøgelser med eller uden TB-test efter klinisk indikation)
18. Patienter må ikke have haft systemisk kortikosteroidbehandling (>10 mg dagligt prednisolonækvivalent) inden for 14 dage før registrering eller samtidig brug af anden immunsuppressiv medicin. NB: Brug af inhalerede kortikosteroider, fysiologiske erstatningsdoser af glukokortikoider (dvs. ved binyrebarkinsufficiens) og mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) er tilladt
19. Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før planlagt behandlingsstart eller forventning om, at en sådan levende, svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen
20. Evidens for signifikant ukontrolleret samtidig sygdom, der væsentligt kunne øge risikoen for at pådrage sig bivirkninger (AE'er), påvirke overholdelse af protokollen eller fortolkning af resultater, herunder signifikant leversygdom (såsom skrumpelever), ukontrolleret hypertension, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré og ukontrolleret alvorlig anfaldsforstyrrelse
21. Større kirurgisk indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af forsøgsbehandling. Dette omfatter ikke rigid cystoskopi og biopsier

22. Betydelige hjerte-kar-sygdomme, såsom:

    • New York Heart Association hjertesygdom (klasse II eller højere)
    • Myokardieinfarkt inden for 3 måneder før registrering
    • Ustabile arytmier
    • Ustabil angina
23. Patienter med ukontrolleret type 1 diabetes mellitus. Patienter kontrolleret på et stabilt insulinregime er kvalificerede
24. Patienter med ukontrolleret binyrebarkinsufficiens
25. Patienter med aktiv hepatitisinfektion (defineret som at have en positiv hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test ved screening) eller hepatitis C. Patienter med tidligere hepatitis B virus (HBV) infektion eller løst HBV infektion (defineret som havende en negativ HBsAg test og en positivt antistof mod hepatitis B kerneantigen [anti-HBc] antistoftest) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV) antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV RNA
26. Kendt aktiv primær immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, ukontrolleret human immundefektvirus (HIV) (påviselig viral belastning) eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-relateret sygdom
27. Kvinder, der er gravide eller ammer. Kvindelig eller mandlig patient med reproduktionspotentiale, som ikke er villig til at anvende højeffektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandling.
28. Kendt allergi eller overfølsomhed over for nogle af forsøgsprodukterne eller deres hjælpestoffer
29. Forudgående tilmelding til eller behandling i et tidligere klinisk studie med durvalumab, uanset behandlingsarmens tildeling
30. Patienter må ikke donere blod, mens de deltager i denne undersøgelse og i mindst 90 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen