DURvalumabe em combinação com S-488210/S-488211 vAcina em câncer de bexiga não invasivo muscular (DURANCE)

Critério de inclusão:

1. Câncer de bexiga não invasivo muscular (NMIBC) de alto risco comprovado histologicamente
2. Amostra de tecido de arquivo adequada disponível para avaliação histológica (a data da coleta da amostra deve ser dentro de 6 meses após o início planejado do tratamento)
3. O componente histológico predominante (> 50%) deve ser carcinoma urotelial (células de transição)
4. Bacillus Calmette-Guerin (BCG) doença não responsiva ou são intolerantes à terapia com BCG
5. Recusado ou considerado clinicamente inadequado para cistectomia radical
6. ≥18 anos de idade
7. Peso corporal >30 kg
8. Status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS) 0-1

9. Deve ter passado por cada um dos seguintes procedimentos dentro de 8 semanas após o registro:

   • Excisão completa de todas as doenças papilares (T1/TaHG) e demonstração de ausência de doença invasiva muscular nos espécimes ressecados (o músculo deve estar presente na amostra do tumor)
   • Bexiga 'Mapeando biópsias' tomadas
   • TC do tórax
   • Urografia por TC ou RM do abdome e da pelve (se a TC não for possível)

10. Estado hematológico adequado:

    • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 x 10^9/L (≥150.000 por mm3)
    • Contagem de plaquetas ≥100 x 10^9/L (≥100.000 por mm3)
    • Razão Normalizada Internacional (INR) ≤1,5 ​​e Tempo de Tromoplastina Parcial Ativada (APTT) ≤1,5 ​​x Limite Superior Normal (ULN). NB: Isso se aplica apenas a pacientes que não estão recebendo anticoagulação terapêutica; pacientes recebendo anticoagulação terapêutica devem estar em uma dose estável.

11. Função hepática adequada:

    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​X LSN (
    • Aspartato Aminotransferase (AST) ou Alanina Aminotransferase (ALT) ≤2,5 x LSN
12. Função renal adequada: depuração de creatinina medida ≥40 mL/min ou depuração de creatinina calculada ≥40 mL/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina
13. Expectativa de vida de ≥6 meses
14. Disposto e capaz de dar consentimento informado (o que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados na ficha de informações do paciente (PIS) e neste protocolo). NB: O consentimento deve ser obtido do paciente/representante legal antes de realizar qualquer procedimento relacionado ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.
15. Pacientes com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes a partir da data de consentimento, que deve ser continuado por até 90 dias após a última administração do tratamento.
16. Pacientes do sexo feminino não devem estar grávidas. Deve haver evidência suficiente de estado pós-menopausa ou teste de gravidez sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa.
17. Vontade e capacidade de cumprir consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e quaisquer outros procedimentos do estudo.

Critério de exclusão:

1. Qualquer história de doença autoimune ou inflamatória, incluindo (quaisquer pacientes com história de doença autoimune, mas sem doença ativa nos últimos 5 anos, podem ser incluídos somente após consulta com o CI/TMG):

   • Doença inflamatória intestinal (por ex. colite ou doença de Crohn)
   • Diverticulite (com exceção da diverticulose)
   • Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES)
   • Síndrome de sarcoidose
   • Síndrome de Wegener (granulomatose com poliangite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc.)
2. Pacientes com transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos
3. Pacientes que tiveram tratamento anterior com anticorpo monoclonal anti-PD-1, PD-L1 ou CTLA-4 ou outro(s) novo(s) agente(s) imuno-oncológico(s)
4. Malignidade invasiva ativa nos últimos 2 anos, excluindo câncer de pele não melanoma
5. História de fibrose pulmonar idiopática (incluindo pneumonite), pneumonite induzida por drogas, pneumonia em organização (i.e. bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica) ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada de tórax (histórico de pneumonite por radiação no campo de radiação é permitido)
6. Pacientes com doença pulmonar intersticial que é sintomática ou pode interferir na detecção ou tratamento de suspeita de toxicidade pulmonar relacionada a medicamentos
7. Valor QTcF de >470 ms. Se prolongado, isso deve ser confirmado por mais 2 ECGs, cada um separado por pelo menos 5 minutos.

8. Pacientes com os seguintes fatores de risco para perfuração intestinal:

   • História de diverticulite aguda ou abscesso intra-abdominal nos últimos 3 anos
   • História de obstrução GI mecânica ou carcinomatose abdominal
9. Qualquer toxicidade não resolvida grau CTCAE ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão. Pacientes com qualquer toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o CI/TMG
10. Recebimento da última dose de terapia anticancerígena (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização, anticorpos monoclonais) dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento experimental. NB: Se não tiver ocorrido tempo de washout suficiente devido ao cronograma ou às propriedades farmacocinéticas (PK) de um agente, será necessário um período de washout mais longo, conforme acordado pelo Trial Management Group (TMG) e/ou Chief Investigator (CI).
11. Tratamento com qualquer droga experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) da primeira dose do tratamento experimental
12. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional
13. Qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas ou achado laboratorial que, na visão do investigador, torne indesejável a participação do paciente no estudo
14. Recebeu antibióticos orais terapêuticos que não podem ser descontinuados pelo menos 14 dias antes do início do tratamento ou recebeu antibióticos intravenosos (IV) nos 14 dias anteriores ao registro. NB: Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de infecção do trato urinário ou DPOC) são elegíveis
15. Qualquer transtorno psiquiátrico ou outro (p. metástases cerebrais) que afetam a capacidade do paciente de dar consentimento informado ou cumprir o tratamento e as atividades do estudo
16. História de carcinomatose leptomeníngea
17. Infecção ativa de tuberculose (TB) (avaliada clinicamente de acordo com as diretrizes locais, por ex. história clínica, exame e achados radiográficos com ou sem teste de TB conforme indicação clínica)
18. Os pacientes não devem ter recebido terapia com corticosteroides sistêmicos (>10 mg diários equivalentes à prednisolona) nos 14 dias anteriores ao registro ou uso concomitante de outros medicamentos imunossupressores. NB: O uso de corticosteróides inalatórios, doses fisiológicas de reposição de glicocorticóides (ou seja, para insuficiência adrenal) e mineralocorticóides (p. fludrocortisona) são permitidos
19. Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início planejado do tratamento ou antecipação de que essa vacina viva atenuada será necessária durante o estudo
20. Evidência de doença concomitante não controlada significativa que pode aumentar substancialmente o risco de ocorrência de eventos adversos (EAs), afetar a conformidade com o protocolo ou a interpretação dos resultados, incluindo doença hepática significativa (como cirrose), hipertensão não controlada, condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia e transtorno convulsivo maior descontrolado
21. Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento experimental. Isso não inclui cistoscopia rígida e biópsias

22. Doença cardiovascular significativa, como:

    • Doença cardíaca da New York Heart Association (Classe II ou superior)
    • Infarto do miocárdio nos 3 meses anteriores ao registro
    • Arritmias instáveis
    • angina instável
23. Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 não controlado. Os pacientes controlados com um regime estável de insulina são elegíveis
24. Pacientes com insuficiência adrenal descontrolada
25. Pacientes com infecção por hepatite ativa (definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo na triagem) ou hepatite C. anticorpo positivo para antígeno central da hepatite B [anti-HBc] teste de anticorpo) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis somente se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para RNA do HCV
26. Imunodeficiência primária ativa conhecida, incluindo, entre outros, vírus da imunodeficiência humana (HIV) descontrolado (carga viral detectável) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS)
27. Mulheres grávidas ou amamentando. Paciente do sexo feminino ou masculino com potencial reprodutivo que não está disposto a empregar controle de natalidade altamente eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose do tratamento experimental.
28. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos produtos sob investigação ou seus excipientes
29. Inscrição prévia ou tratamento em um estudo clínico anterior de durvalumabe, independentemente da atribuição do braço de tratamento
30. Os pacientes não devem doar sangue durante a participação neste estudo e por pelo menos 90 dias após a última dose do tratamento experimental