DURvalumab w skojarzeniu z S-488210/S-488211 vAccine w nieinwazyjnym raku pęcherza moczowego (DURANCE)

Kryteria przyjęcia:

1. Potwierdzony histologicznie nieinwazyjny rak pęcherza moczowego wysokiego ryzyka (NMIBC)
2. Dostępna odpowiednia archiwalna próbka tkanki do oceny histologicznej (data pobrania próbki musi przypadać w ciągu 6 miesięcy od planowanego rozpoczęcia leczenia)
3. Dominującym składnikiem histologicznym (> 50%) musi być rak urotelialny (komórki przejściowe)
4. Bacillus Calmette-Guerin (BCG) nie odpowiada na chorobę lub nie tolerują terapii BCG
5. Odmówiono lub uznano za klinicznie nieodpowiednie do radykalnej cystektomii
6. ≥18 lat
7. Masa ciała >30 kg
8. Stan sprawności Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 0-1

9. Musi przejść każdą z następujących procedur w ciągu 8 tygodni od rejestracji:

   • Całkowite wycięcie wszystkich chorób brodawkowatych (T1/TaHG) i wykazanie braku inwazyjnej choroby mięśni w wyciętych próbkach (mięsień musi być obecny w próbce guza)
   • Pobrano biopsje pęcherza moczowego
   • TK klatki piersiowej
   • CT Urogram lub MRI jamy brzusznej i miednicy (jeśli CT nie jest możliwe)

10. Właściwy stan hematologiczny:

    • Hemoglobina ≥9,0 g/dl
    • Bezwzględna liczba neutrofili ≥1,5 x 10^9/l (≥150 000 na mm3)
    • Liczba płytek krwi ≥100 x 10^9/l (≥100 000 na mm3)
    • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5 ​​i czas częściowej tromoplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN). Uwaga: Dotyczy to tylko pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznej antykoagulacji; pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe powinni przyjmować stabilną dawkę.

11. Odpowiednia czynność wątroby:

    • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​X GGN (
    • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5 x GGN
12. Prawidłowa czynność nerek: Klirens kreatyniny zmierzony ≥40 ml/min lub obliczony klirens kreatyniny ≥40 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta lub poprzez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny
13. Oczekiwana długość życia ≥6 miesięcy
14. Chęć i zdolność do wyrażenia świadomej zgody (co obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w karcie informacyjnej pacjenta (PIS) oraz w niniejszym protokole). Uwaga: przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych, należy uzyskać zgodę pacjenta/przedstawiciela prawnego.
15. Pacjenci w wieku rozrodczym oraz pacjenci płci męskiej mający partnerki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji od daty wyrażenia zgody, które należy kontynuować do 90 dni po ostatnim podaniu leku.
16. Pacjentki nie mogą być w ciąży. W przypadku pacjentek przed menopauzą powinny istnieć wystarczające dowody potwierdzające stan pomenopauzalny lub ujemny wynik testu ciążowego z surowicy.
17. Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i wszelkich innych procedur badawczych.

Kryteria wyłączenia:

1. Każda choroba autoimmunologiczna lub zapalna w wywiadzie, w tym (każdy pacjent z chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie, ale bez aktywnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat, może zostać uwzględniony tylko po konsultacji z CI/TMG):

   • Choroby zapalne jelit (np. zapalenie jelita grubego lub choroba Leśniowskiego-Crohna)
   • Zapalenie uchyłków (z wyjątkiem uchyłkowatości)
   • Toczeń rumieniowaty układowy (SLE)
   • Zespół sarkoidozy
   • Zespół Wegenera (ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, choroba Grave'a, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.)
2. Pacjenci po wcześniejszym allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych lub narządu miąższowego
3. Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni przeciwciałem monoklonalnym anty-PD-1, PD-L1 lub CTLA-4 lub innym nowym lekiem immunoonkologicznym
4. Aktywny inwazyjny nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 2 lat z wyłączeniem nieczerniakowego raka skóry
5. Historia idiopatycznego włóknienia płuc (w tym zapalenia płuc), polekowego zapalenia płuc, organizującego się zapalenia płuc (tj. zarostowe zapalenie oskrzelików, kryptogenne organizujące się zapalenie płuc) lub dowód czynnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej klatki piersiowej (dopuszczalny jest wywiad popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania)
6. Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc, która jest objawowa lub może przeszkadzać w wykrywaniu lub leczeniu podejrzewanej toksyczności płucnej związanej z lekiem
7. Wartość QTcF >470 ms. W przypadku przedłużania się należy to potwierdzić dwoma kolejnymi zapisami EKG, każdy w odstępie co najmniej 5 minut.

8. Pacjenci z następującymi czynnikami ryzyka perforacji jelita:

   • Historia ostrego zapalenia uchyłków lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu ostatnich 3 lat
   • Historia mechanicznej niedrożności przewodu pokarmowego lub raka jamy brzusznej
9. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia CTCAE ≥2 z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia. Pacjenci z jakąkolwiek nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia w wyniku leczenia durwalumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z CI/TMG
10. Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja, przeciwciała monoklonalne) w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego. Uwaga: Jeśli ze względu na harmonogram lub właściwości farmakokinetyczne (PK) czynnika nie nastąpił wystarczający czas wymywania, wymagany będzie dłuższy okres wymywania, zgodnie z ustaleniami grupy zarządzającej badaniem (TMG) i/lub głównego badacza (CI).
11. Leczenie jakimkolwiek eksperymentalnym lekiem w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) pierwszej dawki badanego leku
12. Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego
13. Wszelkie dowody na ciężkie lub niekontrolowane choroby ogólnoustrojowe lub wyniki badań laboratoryjnych, które w opinii badacza czynią niepożądanym udział pacjenta w badaniu
14. Otrzymał terapeutyczne antybiotyki doustne, których nie można odstawić co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia lub otrzymał antybiotyki dożylne (IV) w ciągu 14 dni przed rejestracją. Uwaga: Pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub POChP) kwalifikują się
15. Wszelkie zaburzenia psychiczne lub inne (np. przerzuty do mózgu), które wpływają na zdolność pacjentów do wyrażenia świadomej zgody lub przestrzegania próbnego leczenia i działań
16. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
17. Czynne zakażenie gruźlicą (TB) (ocenione klinicznie zgodnie z lokalnymi wytycznymi, np. historia kliniczna, badanie i wyniki radiograficzne z badaniem gruźlicy lub bez niego, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi)
18. W ciągu 14 dni poprzedzających rejestrację lub jednoczesne stosowanie innych leków immunosupresyjnych pacjenci nie mogli otrzymywać ogólnoustrojowej terapii kortykosteroidami (odpowiednik >10 mg prednizolonu na dobę). Uwaga: Stosowanie kortykosteroidów wziewnych, fizjologicznych dawek zastępczych glikokortykosteroidów (np. przy niewydolności nadnerczy) i mineralokortykoidów (np. fludrokortyzon) są dozwolone
19. Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed planowanym rozpoczęciem leczenia lub przewidywanie, że taka żywa, atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania
20. Dowody na istotną niekontrolowaną współistniejącą chorobę, która mogłaby znacznie zwiększyć ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych (AE), wpłynąć na zgodność z protokołem lub interpretację wyników, w tym istotną chorobę wątroby (taką jak marskość), niekontrolowane nadciśnienie, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką i niekontrolowane duże zaburzenie napadowe
21. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Nie obejmuje to sztywnej cystoskopii i biopsji

22. Poważna choroba układu krążenia, taka jak:

    • Choroba serca według New York Heart Association (klasa II lub wyższa)
    • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy przed rejestracją
    • Niestabilne arytmie
    • Niestabilna dławica piersiowa
23. Pacjenci z niekontrolowaną cukrzycą typu 1. Kwalifikują się pacjenci kontrolowani na stabilnym schemacie insuliny
24. Pacjenci z niekontrolowaną niewydolnością kory nadnerczy
25. Pacjenci z czynnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (definiowanym jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] podczas badania przesiewowego) lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) w przeszłości lub zakażeniem HBV, które ustąpiło (zdefiniowany jako ujemny wynik testu HBsAg i pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał antygenu rdzeniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc]) kwalifikują się. Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność RNA HCV
26. Znany aktywny pierwotny niedobór odporności, w tym między innymi niekontrolowany ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) (wykrywalne miano wirusa) lub choroba związana z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS)
27. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Kobieta lub mężczyzna w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować wysoce skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 90 dni po ostatniej dawce badanego leku.
28. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych produktów lub ich substancje pomocnicze
29. Wcześniejsza rejestracja lub leczenie w poprzednim badaniu klinicznym durwalumabu, niezależnie od przydziału do grupy leczenia
30. Pacjentom nie wolno oddawać krwi podczas udziału w tym badaniu i przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki leczenia próbnego