DURvalumabi yhdistelmänä S-488210/S-488211-rokotteen kanssa ei-lihasinvasiiviseen virtsarakonsyöpään (DURANCE)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Histologisesti todistettu korkean riskin ei-lihakseen invasiivinen virtsarakon syöpä (NMIBC)
2. Riittävä arkistoitu kudosnäyte saatavilla histologista arviointia varten (näytteenottopäivämäärän on oltava 6 kuukauden sisällä suunnitellun hoidon aloittamisesta)
3. Pääasiallisen histologisen komponentin (> 50 %) on oltava uroteelisyövän (siirtymäsolukarsinooma)
4. Bacillus Calmette-Guerin (BCG) -sairaus, joka ei reagoi tai jotka eivät siedä BCG-hoitoa
5. Kieltäytynyt tai katsottu kliinisesti sopimattomaksi radikaaliin kystectomiaan
6. ≥18 vuoden ikä
7. Kehon paino > 30 kg
8. Maailman terveysjärjestön (WHO) suorituskykytila ​​0-1

9. Sinun on täytynyt käydä läpi kaikki seuraavista toimenpiteistä 8 viikon kuluessa rekisteröinnistä:

   • Kaikkien papillaaristen sairauksien (T1/TaHG) täydellinen poisto ja lihasinvasiivisen sairauden osoittaminen leikatuista näytteistä (kasvainnäytteessä on oltava lihaksia)
   • Virtsarakon "kartoitusbiopsiat" otettu
   • Rintakehän CT
   • CT vatsan ja lantion urogrammi tai MRI (jos TT ei ole mahdollista)

10. Riittävä hematologinen tila:

    • Hemoglobiini ≥9,0 g/dl
    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,5 x 10^9/l (≥150 000 per mm3)
    • Verihiutalemäärä ≥100 x 10^9/l (≥100 000 per mm3)
    • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤1,5 ​​ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤1,5 ​​x normaalin yläraja (ULN). HUOM: Tämä koskee vain potilaita, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota; terapeuttista antikoagulaatiohoitoa saavien potilaiden tulee saada vakaa annos.

11. Riittävä maksan toiminta:

    • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 X ULN (
    • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN
12. Riittävä munuaisten toiminta: Mitattu kreatiniinipuhdistuma ≥40 ml/min tai laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥40 ml/min käyttämällä Cockcroft-Gault-kaavaa tai 24 tunnin virtsankeruu kreatiniinipuhdistuman määrittämiseksi
13. Odotettavissa oleva elinikä ≥6 kuukautta
14. Halukas ja kykenevä antamaan tietoisen suostumuksen (johon sisältyy potilastietolomakkeessa (PIS) ja tässä pöytäkirjassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattaminen). HUOM: Potilaan/laillisen edustajan suostumus on saatava ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, mukaan lukien seulontaarvioinnit.
15. Hedelmällisessä iässä olevien potilaiden ja miespotilaiden, joiden naispuoliset kumppanit voivat tulla raskaaksi, on suostuttava käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä suostumuksesta lähtien, ja sitä on jatkettava 90 päivää viimeisen hoidon jälkeen.
16. Naispotilaat eivät saa olla raskaana. Premenopausaalisilla naispotilailla tulee olla riittävästi näyttöä postmenopausaalisesta tilasta tai negatiivinen seerumin raskaustesti.
17. Halu ja kyky noudattaa suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmaa, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimustoimenpiteitä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Kaikki autoimmuunisairaus tai tulehduksellinen sairaus, mukaan lukien (kaikki potilaat, joilla on ollut autoimmuunisairaus, mutta joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan vasta kuultuaan CI/TMG:tä):

   • Tulehduksellinen suolistosairaus (esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti)
   • Divertikuliitti (lukuun ottamatta divertikuloosia)
   • Systeeminen lupus erythematous (SLE)
   • Sarkoidoosi-oireyhtymä
   • Wegenerin oireyhtymä (granulomatoosi, johon liittyy polyangiitti, Graven tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.)
2. Potilaat, joille on aiemmin tehty allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto
3. Potilaat, joita on aiemmin hoidettu monoklonaalisella anti-PD-1-, PD-L1- tai CTLA-4-vasta-aineella tai muilla uusilla immuuni-onkologia-aineilla
4. Aktiivinen invasiivinen pahanlaatuisuus viimeisen 2 vuoden aikana, ei-melanooma-ihosyöpä lukuun ottamatta
5. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi (mukaan lukien keuhkotulehdus), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus, organisoiva keuhkokuume (ts. obliterans keuhkoputkentulehdus, kryptogeeninen organisoiva keuhkokuume) tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta seulonnassa rintakehän TT-skannauksessa (säteilykeuhkotulehduksen historia säteilykentällä sallitaan)
6. Potilaat, joilla on interstitiaalinen keuhkosairaus, joka on oireellinen tai voi häiritä epäillyn lääkkeeseen liittyvän keuhkotoksisuuden havaitsemista tai hoitoa
7. QTcF-arvo > 470 ms. Jos se pitkittyy, se tulee vahvistaa kahdella lisäEKG:llä vähintään 5 minuutin välein.

8. Potilaat, joilla on seuraavat suolen perforaation riskitekijät:

   • Aiempi akuutti divertikuliitti tai vatsansisäinen paise viimeisten 3 vuoden aikana
   • Aiempi mekaaninen ruoansulatuskanavan tukkeuma tai vatsan karsinomatoosi
9. Mikä tahansa ratkaisematon toksisuus CTCAE Grade ≥2 aikaisemmasta syövän vastaisesta hoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja laboratorioarvoja, jotka on määritelty sisällyttämiskriteereissä. Potilaat, joilla on palautumatonta toksisuutta ja joiden ei kohtuudella odoteta pahenevan durvalumabihoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vasta kuultuaan CI/TMG:tä.
10. Viimeisen syövän vastaisen hoidon annoksen (kemoterapia, immunoterapia, endokriininen hoito, kohdennettu hoito, biologinen hoito, embolisaatio, monoklonaaliset vasta-aineet) vastaanottaminen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä koehoitoannosta. HUOM: Jos riittävää huuhtoutumisaikaa ei ole tapahtunut aineen aikataulun tai farmakokineettisten (PK) ominaisuuksien vuoksi, vaaditaan pidempi poistumisaika, kuten Trial Management Group (TMG) ja/tai Chief Investigator (CI) ovat sopineet.
11. Hoito millä tahansa kokeellisella lääkkeellä 30 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ensimmäisestä koehoidon annoksesta
12. Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei kyseessä ole havainnollinen (ei-interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana
13. Kaikki todisteet vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä sairauksista tai laboratoriolöydökset, jotka tutkijan näkemyksen mukaan tekevät potilaan osallistumisen tutkimukseen epätoivottavaksi
14. Sai terapeuttisia oraalisia antibiootteja, joita ei voida keskeyttää vähintään 14 päivää ennen hoidon aloittamista tai laski suonensisäisiä (IV) antibiootteja 14 päivän sisällä ennen rekisteröintiä. HUOM: Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatietulehduksen tai keuhkoahtaumataudin ehkäisyyn), ovat kelpoisia
15. Mikä tahansa psykiatrinen tai muu häiriö (esim. aivometastaasit), joka vaikuttaa potilaiden kykyyn antaa tietoon perustuva suostumus tai noudattaa koehoitoa ja -toimintoja
16. Leptomeningeaalinen karsinomatoosin historia
17. Aktiivinen tuberkuloosiinfektio (TB) (kliinisesti arvioitu paikallisten ohjeiden mukaisesti, esim. kliininen historia, tutkimukset ja röntgenlöydökset TB-testauksen kanssa tai ilman kliinisen aiheen mukaan)
18. Potilaat eivät saa olla saaneet systeemistä kortikosteroidihoitoa (>10 mg päivittäistä prednisolonia ekvivalenttia) 14 päivään ennen rekisteröintiä tai muiden immunosuppressiivisten lääkkeiden samanaikaista käyttöä. HUOM: Inhaloitavien kortikosteroidien, fysiologisten glukokortikoidien korvausannosten (eli lisämunuaisen vajaatoiminnan hoitoon) ja mineralokortikoidien (esim. fludrokortisoni) ovat sallittuja
19. Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen 4 viikon sisällä ennen suunniteltua hoidon aloittamista tai oletetaan, että tällaista elävää, heikennettyä rokotetta tarvitaan tutkimuksen aikana
20. Todisteita merkittävästä hallitsemattomasta samanaikaisesta sairaudesta, joka voi merkittävästi lisätä haittatapahtumien riskiä, ​​vaikuttaa protokollan noudattamiseen tai tulosten tulkintaan, mukaan lukien merkittävä maksasairaus (kuten kirroosi), hallitsematon verenpainetauti, vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet, joihin liittyy ripuli ja hallitsematon vakava kohtaushäiriö
21. Suuri kirurginen toimenpide (tutkijan määrittelemällä tavalla) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä koehoitoannosta. Tämä ei sisällä jäykkää kystoskopiaa ja biopsioita

22. Merkittävät sydän- ja verisuonisairaudet, kuten:

    • New York Heart Associationin sydänsairaus (luokka II tai suurempi)
    • Sydäninfarkti 3 kuukauden sisällä ennen rekisteröintiä
    • Epävakaat rytmihäiriöt
    • Epästabiili angina
23. Potilaat, joilla on hallitsematon tyypin 1 diabetes mellitus. Potilaat, joita hoidetaan vakaalla insuliinihoito-ohjelmalla, ovat kelvollisia
24. Potilaat, joilla on hallitsematon lisämunuaisten vajaatoiminta
25. Potilaat, joilla on aktiivinen hepatiittiinfektio (määritelty positiiviseksi hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg]-testi seulonnassa) tai hepatiitti C. Potilaat, joilla on aiemmin ollut hepatiitti B -virus (HBV) -infektio tai parantunut HBV-infektio (määritelty, jos HBsAg-testi on negatiivinen ja hepatiitti C. positiivinen vasta-aine hepatiitti B -ydinantigeenille [anti-HBc] -vasta-ainetesti) ovat kelvollisia. Hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV-RNA:lle
26. Tunnettu aktiivinen primaarinen immuunikato, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, hallitsematon ihmisen immuunikatovirus (HIV) (havaittava viruskuorma) tai hankittu immuunikato-oireyhtymä (AIDS)
27. Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät. Lisääntymiskykyinen nais- tai miespotilas, joka ei ole halukas käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä seulonnasta 90 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
28. Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimusvalmisteelle tai niiden apuaineille
29. Aikaisempi ilmoittautuminen tai hoito aikaisempaan kliiniseen durvalumabitutkimukseen, riippumatta hoitoryhmän osoittamisesta
30. Potilaat eivät saa luovuttaa verta osallistuessaan tähän tutkimukseen ja vähintään 90 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen