DURvalumab in Kombination mit dem Impfstoff S-488210/S-488211 bei nicht muskelinvasivem Blasenkrebs (DURANCE)

Einschlusskriterien:

1. Histologisch nachgewiesener nicht-muskelinvasiver Blasenkrebs mit hohem Risiko (NMIBC)
2. Ausreichende archivierte Gewebeprobe zur histologischen Beurteilung verfügbar (Datum der Entnahme der Probe muss innerhalb von 6 Monaten vor dem geplanten Behandlungsbeginn liegen)
3. Die vorherrschende histologische Komponente (> 50 %) muss ein Urothelkarzinom (Übergangszellkarzinom) sein
4. Bacillus Calmette-Guerin (BCG)-Krankheit, die nicht anspricht, oder die BCG-Therapie nicht vertragen
5. Radikale Zystektomie abgelehnt oder als klinisch ungeeignet erachtet
6. ≥18 Jahre alt
7. Körpergewicht > 30 kg
8. Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 0-1

9. Muss jedes der folgenden Verfahren innerhalb von 8 Wochen nach der Registrierung durchlaufen haben:

   • Vollständige Exzision aller Papillenerkrankungen (T1/TaHG) und Nachweis keiner muskelinvasiven Erkrankung in den resezierten Proben (Muskel muss in der Tumorprobe vorhanden sein)
   • Blase 'Mapping Biopsies' genommen
   • CT der Brust
   • CT-Urogramm oder MRT des Bauches und des Beckens (wenn CT nicht möglich ist)

10. Angemessener hämatologischer Status:

    • Hämoglobin ≥9,0 g/dl
    • Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5 x 10^9/L (≥150.000 pro mm3)
    • Thrombozytenzahl ≥100 x 10^9/l (≥100.000 pro mm3)
    • International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 x Upper Limit Normal (ULN). NB: Dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, sollten eine stabile Dosis erhalten.

11. Ausreichende Leberfunktion:

    • Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​x ULN (
    • Aspartataminotransferase (AST) oder Alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 x ULN
12. Angemessene Nierenfunktion: Gemessene Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel oder durch Sammeln von 24-Stunden-Urin zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance
13. Lebenserwartung von ≥6 Monaten
14. Bereit und in der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben (einschließlich der Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen, die im Patienteninformationsblatt (PIS) und in diesem Protokoll aufgeführt sind). Hinweis: Vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, muss die Zustimmung des Patienten/gesetzlichen Vertreters eingeholt werden.
15. Patienten im gebärfähigen Alter und männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, ab dem Datum der Einwilligung hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, die bis zu 90 Tage nach der letzten Verabreichung der Behandlung fortgesetzt werden müssen.
16. Patientinnen dürfen nicht schwanger sein. Bei prämenopausalen Patientinnen sollte ein ausreichender Nachweis des postmenopausalen Status oder ein negativer Serum-Schwangerschaftstest vorliegen.
17. Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Jegliche Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen oder entzündlichen Erkrankungen, einschließlich (alle Patienten mit einer Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, aber ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren, können nur nach Rücksprache mit dem CI/TMG aufgenommen werden):

   • Entzündliche Darmerkrankungen (z. Kolitis oder Morbus Crohn)
   • Divertikulitis (mit Ausnahme von Divertikulose)
   • Systemischer Lupus erythematös (SLE)
   • Sarkoidose-Syndrom
   • Wegener-Syndrom (Granulomatose mit Polyangitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis etc.)
2. Patienten mit vorheriger allogener Stammzellen- oder solider Organtransplantation
3. Patienten, die zuvor mit monoklonalen Anti-PD-1-, PD-L1- oder CTLA-4-Antikörpern oder anderen neuartigen immunonkologischen Wirkstoffen behandelt wurden
4. Aktive invasive Malignität in den letzten 2 Jahren, ausgenommen Nicht-Melanom-Hautkrebs
5. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose (einschließlich Pneumonitis), arzneimittelinduzierter Pneumonitis, organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogen organisierende Pneumonie) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Brust-CT-Scans (Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld ist zulässig)
6. Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung, die symptomatisch ist oder die Erkennung oder Behandlung einer vermuteten arzneimittelbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen kann
7. QTcF-Wert von >470 ms. Bei längerer Dauer sollte dies durch 2 weitere EKGs im Abstand von jeweils mindestens 5 Minuten bestätigt werden.

8. Patienten mit folgenden Risikofaktoren für eine Darmperforation:

   • Vorgeschichte einer akuten Divertikulitis oder eines intraabdominalen Abszesses in den letzten 3 Jahren
   • Geschichte der mechanischen GI-Obstruktion oder abdominale Karzinomatose
9. Jede ungelöste Toxizität CTCAE-Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten. Patienten mit irreversiblen Toxizitäten, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem CI/TMG aufgenommen werden
10. Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Embolisation, monoklonale Antikörper) innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. NB: Wenn aufgrund des Zeitplans oder der pharmakokinetischen (PK) Eigenschaften eines Wirkstoffs keine ausreichende Auswaschzeit stattgefunden hat, ist eine längere Auswaschzeit erforderlich, wie von der Trial Management Group (TMG) und/oder dem Chief Investigator (CI) vereinbart.
11. Behandlung mit einem experimentellen Medikament innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
12. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie
13. Jegliche Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen oder Laborbefunde, die nach Ansicht des Prüfarztes eine Teilnahme des Patienten an der Studie nicht wünschenswert erscheinen lassen
14. Therapeutische orale Antibiotika erhalten, die mindestens 14 Tage vor Beginn der Behandlung nicht abgesetzt werden können, oder innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung intravenöse (IV) Antibiotika erhalten haben. Hinweis: Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder COPD), sind geeignet
15. Jede psychiatrische oder andere Störung (z. Hirnmetastasen), die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine informierte Einwilligung zu geben oder die Studienbehandlung und -aktivitäten einzuhalten
16. Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
17. Aktive Infektion mit Tuberkulose (TB) (klinisch evaluiert in Übereinstimmung mit lokalen Richtlinien, z. Anamnese, Untersuchung und röntgenologische Befunde mit oder ohne TB-Test, je nach klinischer Indikation)
18. Die Patienten dürfen innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung oder gleichzeitiger Anwendung anderer immunsuppressiver Medikamente keine systemische Kortikosteroidtherapie (> 10 mg täglich Prednisolonäquivalent) erhalten haben. Hinweis: Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden, physiologischen Ersatzdosen von Glukokortikoiden (z. B. bei Nebenniereninsuffizienz) und Mineralokortikoiden (z. B. fludrocortison) sind erlaubt
19. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor dem geplanten Beginn der Behandlung oder der Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird
20. Nachweis einer signifikanten unkontrollierten Begleiterkrankung, die das Risiko unerwünschter Ereignisse (AEs) erheblich erhöhen, die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte, einschließlich signifikanter Lebererkrankung (wie Zirrhose), unkontrollierter Hypertonie, schwerwiegender chronischer gastrointestinaler Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall und unkontrollierte schwere Anfallsleiden
21. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Dies beinhaltet keine starre Zystoskopie und Biopsien

22. Bedeutende Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie z.

    • Herzkrankheit der New York Heart Association (Klasse II oder höher)
    • Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor der Registrierung
    • Instabile Arrhythmien
    • Instabile Angina pectoris
23. Patienten mit unkontrolliertem Diabetes mellitus Typ 1. Patienten, die mit einem stabilen Insulinregime behandelt werden, sind geeignet
24. Patienten mit unkontrollierter Nebenniereninsuffizienz
25. Patienten mit aktiver Hepatitis-Infektion (definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test beim Screening) oder Hepatitis C. Patienten mit früherer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als negativer HBsAg-Test und a positiver Antikörper gegen das Hepatitis-B-Core-Antigen [Anti-HBc]-Antikörpertest) sind förderfähig. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist
26. Bekannter aktiver primärer Immundefekt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, unkontrolliertes humanes Immundefizienzvirus (HIV) (nachweisbare Viruslast) oder mit dem erworbenen Immundefizienzsyndrom (AIDS) zusammenhängende Erkrankung
27. Frauen, die schwanger sind oder stillen. Weiblicher oder männlicher Patient im gebärfähigen Alter, der nicht bereit ist, eine hochwirksame Empfängnisverhütung vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung anzuwenden.
28. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Prüfpräparate oder deren Hilfsstoffe
29. Vorherige Aufnahme in oder Behandlung in einer früheren klinischen Studie mit Durvalumab, unabhängig von der Zuordnung des Behandlungsarms
30. Die Patienten dürfen während der Teilnahme an dieser Studie und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung kein Blut spenden