DURvalumab v kombinaci s vakcínou S-488210/S-488211 u nesvalové invazivní rakoviny močového měchýře (DURANCE)

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky prokázaná vysoce riziková nesvalová invazivní rakovina močového měchýře (NMIBC)
2. K dispozici adekvátní archivní vzorek tkáně pro histologické posouzení (datum odběru musí být do 6 měsíců od plánovaného zahájení léčby)
3. Dominantní histologickou složkou (> 50 %) musí být uroteliální (přechodně buněčný) karcinom
4. Bacillus Calmette-Guerin (BCG) nereagující onemocnění nebo netolerují léčbu BCG
5. Odmítnuto nebo považováno za klinicky nevhodné pro radikální cystektomii
6. ≥18 let
7. Tělesná hmotnost >30 kg
8. Stav výkonnosti Světové zdravotnické organizace (WHO) 0-1

9. Musí podstoupit každý z následujících postupů do 8 týdnů od registrace:

   • Kompletní excize všech papilárních onemocnění (T1/TaHG) a prokázání nepřítomnosti svalového invazivního onemocnění v resekovaných vzorcích (ve vzorku nádoru musí být přítomen sval)
   • Odebráno „mapování biopsií“ močového měchýře
   • CT hrudníku
   • CT Urogram nebo MRI břicha a pánve (pokud CT není možné)

10. Odpovídající hematologický stav:

    • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
    • Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 x 10^9/l (≥150 000 na mm3)
    • Počet krevních destiček ≥100 x 10^9/l (≥100 000 na mm3)
    • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 x horní limit normální (ULN). Poznámka: Toto platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti užívající terapeutickou antikoagulaci by měli mít stabilní dávku.

11. Přiměřená funkce jater:

    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 X ULN (
    • Aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5 x ULN
12. Přiměřená funkce ledvin: Naměřená clearance kreatininu ≥40 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu ≥40 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu
13. Předpokládaná délka života ≥6 měsíců
14. Ochota a schopnost dát informovaný souhlas (což zahrnuje dodržování požadavků a omezení uvedených v informačním listu pro pacienta (PIS) a v tomto protokolu). Poznámka: Před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení, je nutné získat souhlas od pacienta/zákonného zástupce.
15. Pacienti ve fertilním věku a pacienti mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce od data udělení souhlasu, které musí pokračovat až 90 dnů po posledním podání léčby.
16. Pacientky nesmí být těhotné. U premenopauzálních pacientek by měly existovat dostatečné důkazy o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v séru.
17. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a jakékoli další studijní postupy.

Kritéria vyloučení:

1. Jakákoli anamnéza autoimunitního nebo zánětlivého onemocnění včetně (pacienti s autoimunitním onemocněním v anamnéze, ale bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s CI/TMG):

   • Zánětlivá onemocnění střev (např. kolitida nebo Crohnova choroba)
   • Divertikulitida (s výjimkou divertikulózy)
   • Systémový lupus erytematózní (SLE)
   • Syndrom sarkoidózy
   • Wegenerův syndrom (granulomatóza s polyangitidou, Graveova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.)
2. Pacienti s předchozí alogenní transplantací kmenových buněk nebo solidních orgánů
3. Pacienti, kteří byli dříve léčeni monoklonální protilátkou proti PD-1, PD-L1 nebo CTLA-4 nebo jiným novým imuno-onkologickým činidlem (látkami)
4. Aktivní invazivní malignita v předchozích 2 letech s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže
5. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy (včetně pneumonitidy), polékové pneumonitidy, organizující se pneumonie (tj. bronchiolitis obliterans, kryptogenní organizující se pneumonie) nebo průkaz aktivní pneumonitidy na screeningovém CT vyšetření hrudníku (anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli je povolena)
6. Pacienti s intersticiální plicní chorobou, která je symptomatická nebo může interferovat s detekcí nebo léčbou podezření na plicní toxicitu související s léky
7. Hodnota QTcF > 470 ms. Pokud dojde k prodloužení, mělo by to být potvrzeno 2 dalšími EKG, každé s odstupem nejméně 5 minut.

8. Pacienti s následujícími rizikovými faktory pro perforaci střev:

   • Anamnéza akutní divertikulitidy nebo intraabdominálního abscesu v posledních 3 letech
   • Anamnéza mechanické GI obstrukce nebo abdominální karcinomatózy
9. Jakákoli nevyřešená toxicita CTCAE stupně ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení. Pacienti s jakoukoli ireverzibilní toxicitou, u níž se neočekává, že by mohla být exacerbována léčbou durvalumabem, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s CI/TMG
10. Příjem poslední dávky protinádorové léčby (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní léčba, cílená léčba, biologická léčba, embolizace, monoklonální protilátky) do 30 dnů před první dávkou zkušební léčby. Poznámka: Pokud nedojde k dostatečnému vymývacímu času kvůli schématu nebo farmakokinetickým (PK) vlastnostem látky, bude vyžadováno delší vymývací období, jak bylo dohodnuto skupinou Trial Management Group (TMG) a/nebo hlavním zkoušejícím (CI).
11. Léčba jakýmkoli experimentálním lékem během 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) od první dávky zkušební léčby
12. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie
13. Jakékoli důkazy o závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocněních nebo laboratorní nálezy, které podle názoru zkoušejícího činí pro pacienta nežádoucí účastnit se studie
14. Přijímali terapeutická perorální antibiotika, která nelze vysadit alespoň 14 dní před zahájením léčby, nebo dostávali intravenózní (IV) antibiotika během 14 dnů před registrací. Poznámka: Pacienti užívající profylaktická antibiotika (např. pro prevenci infekce močových cest nebo CHOPN) jsou způsobilí
15. Jakákoli psychiatrická nebo jiná porucha (např. mozkové metastázy), která ovlivňuje schopnost pacientů dát informovaný souhlas nebo vyhovět zkušební léčbě a činnostem
16. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
17. Aktivní infekce tuberkulózy (TBC) (klinicky hodnocená v souladu s místními doporučeními, např. klinická anamnéza, vyšetření a rentgenové nálezy s nebo bez testování TBC, jak je klinicky indikováno)
18. Pacienti nesměli podstoupit systémovou léčbu kortikosteroidy (>10 mg denního ekvivalentu prednisolonu) během 14 dnů před registrací nebo souběžným užíváním jiných imunosupresivních léků. Poznámka: Užívání inhalačních kortikosteroidů, fyziologických náhradních dávek glukokortikoidů (tj. při nedostatečnosti nadledvin) a mineralokortikoidů (např. fludrokortison) jsou povoleny
19. Podání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před plánovaným zahájením léčby nebo s předpokladem, že během studie bude vyžadována taková živá oslabená vakcína
20. Důkazy o významném nekontrolovaném doprovodném onemocnění, které by mohlo podstatně zvýšit riziko vzniku nežádoucích účinků (AE), ovlivnit soulad s protokolem nebo interpretaci výsledků, včetně významného onemocnění jater (jako je cirhóza), nekontrolované hypertenze, závažných chronických gastrointestinálních stavů spojených s průjmem a nekontrolované velké záchvatové onemocnění
21. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou zkušební léčby. To nezahrnuje rigidní cystoskopii a biopsie

22. Významná kardiovaskulární onemocnění, jako jsou:

    • Srdeční onemocnění New York Heart Association (třída II nebo vyšší)
    • Infarkt myokardu do 3 měsíců před registrací
    • Nestabilní arytmie
    • Nestabilní angina pectoris
23. Pacienti s nekontrolovaným diabetes mellitus 1. typu. Způsobilí jsou pacienti kontrolovaní stabilním inzulínovým režimem
24. Pacienti s nekontrolovanou adrenální insuficiencí
25. Pacienti s aktivní infekcí hepatitidou (definovanou jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] při screeningu) nebo hepatitidou C. Pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo s vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako s negativním testem HBsAg a pozitivní test na protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B [anti-HBc] protilátka). Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí, pouze pokud je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV RNA
26. Známá aktivní primární imunitní nedostatečnost, včetně, ale bez omezení, nekontrolovaného viru lidské imunodeficience (HIV) (detekovatelná virová zátěž) nebo onemocnění souvisejícího se syndromem získané imunodeficience (AIDS)
27. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící. Pacientka nebo pacientka s reprodukčním potenciálem, která není ochotna používat vysoce účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
28. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterýkoli z hodnocených přípravků nebo jejich pomocných látek
29. Předchozí zařazení do předchozí klinické studie s durvalumabem nebo léčba v předchozí klinické studii, bez ohledu na zařazení do léčebné větve
30. Pacienti nesmí darovat krev během účasti v této studii a po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce zkušební léčby