DURvalumab i kombinasjon med S-488210/S-488211 vaksine ved ikke-muskelinvasiv blærekreft (DURANCE)

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk bevist høyrisiko ikke-muskelinvasiv blærekreft (NMIBC)
2. Tilstrekkelig arkivvevsprøve tilgjengelig for histologisk vurdering (dato prøven må være innen 6 måneder etter planlagt behandlingsstart)
3. Den dominerende histologiske komponenten (> 50 %) må være urotelial (overgangscelle) karsinom
4. Bacillus Calmette-Guerin (BCG) sykdom som ikke reagerer eller er intolerante overfor BCG-behandling
5. Avslått eller ansett som klinisk upassende for radikal cystektomi
6. ≥18 år
7. Kroppsvekt >30 kg
8. Verdens helseorganisasjon (WHO) prestasjonsstatus 0-1

9. Må ha gjennomgått hver av følgende prosedyrer innen 8 uker etter registrering:

   • Fullstendig eksisjon av all papillær sykdom (T1/TaHG) og påvisning av ingen muskelinvasiv sykdom i de resekerte prøvene (muskel må være tilstede i tumorprøven)
   • Blære 'Mapping biopsier' tatt
   • CT av brystet
   • CT urogram eller MR av mage og bekken (hvis CT ikke er mulig)

10. Tilstrekkelig hematologisk status:

    • Hemoglobin ≥9,0 g/dL
    • Absolutt nøytrofiltall ≥1,5 x 10^9/L (≥150 000 per mm3)
    • Blodplateantall ≥100 x 10^9/L (≥100 000 per mm3)
    • International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 ​​og aktivert partiell tromoplastintid (APTT) ≤1,5 ​​x øvre grense normal (ULN). NB: Dette gjelder kun pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon; Pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon bør ha en stabil dose.

11. Tilstrekkelig leverfunksjon:

    • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​X ULN (
    • Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 x ULN
12. Tilstrekkelig nyrefunksjon: Målt kreatininclearance ≥40 mL/min eller beregnet kreatininclearance ≥40 mL/min ved bruk av Cockcroft-Gault formel eller ved 24-timers urinsamling for å bestemme kreatininclearance
13. Forventet levealder på ≥6 måneder
14. Villig og i stand til å gi informert samtykke (som inkluderer overholdelse av kravene og restriksjonene oppført i pasientinformasjonsarket (PIS) og i denne protokollen). NB: Samtykke må innhentes fra pasienten/advokatfullmektigen før det utføres eventuelle protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer.
15. Pasienter i fertil alder og mannlige pasienter med kvinnelige partnere i fertil alder må samtykke i å bruke svært effektive prevensjonsmetoder fra datoen for samtykke, som må fortsette i opptil 90 dager etter siste behandlingsadministrering.
16. Kvinnelige pasienter må ikke være gravide. Det bør være tilstrekkelig bevis på postmenopausal status eller en negativ serumgraviditetstest for premenopausale kvinnelige pasienter.
17. Vilje og evne til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre studieprosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver historie med autoimmun eller inflammatorisk sykdom, inkludert (enhver pasient med en historie med en autoimmun tilstand, men uten aktiv sykdom i løpet av de siste 5 årene, kan bare inkluderes etter konsultasjon med CI/TMG):

   • Inflammatorisk tarmsykdom (f. kolitt eller Crohns sykdom)
   • Divertikulitt (med unntak av divertikulose)
   • Systemisk lupus erytematøs (SLE)
   • Sarcoidose syndrom
   • Wegener syndrom (granulomatose med polyangitt, Graves sykdom, revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc.)
2. Pasienter med tidligere allogen stamcelle- eller solidorgantransplantasjon
3. Pasienter som har hatt tidligere behandling med anti-PD-1, PD-L1 eller CTLA-4 monoklonalt antistoff eller andre nye immunonkologiske midler.
4. Aktiv invasiv malignitet de siste 2 årene unntatt ikke-melanom hudkreft
5. Anamnese med idiopatisk lungefibrose (inkludert pneumonitt), medikamentindusert pneumonitt, organiserende lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetennelse) eller tegn på aktiv lungebetennelse ved screening CT-skanning av brystet (historie med strålingspneumonitt i strålefeltet er tillatt)
6. Pasienter med interstitiell lungesykdom som er symptomatisk eller kan forstyrre påvisning eller håndtering av mistenkt legemiddelrelatert lungetoksisitet
7. QTcF-verdi på >470 ms. Hvis det er forlenget, bør dette bekreftes med 2 ytterligere EKG-er med minst 5 minutter atskilt.

8. Pasienter med følgende risikofaktorer for tarmperforering:

   • Anamnese med akutt divertikulitt eller intraabdominal abcess de siste 3 årene
   • Anamnese med mekanisk GI-obstruksjon eller abdominal karsinomatose
9. Eventuell uløst toksisitet CTCAE Grad ≥2 fra tidligere anti-kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene. Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med CI/TMG
10. Mottak av siste dose anti-kreftbehandling (kjemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, embolisering, monoklonale antistoffer) innen 30 dager før første dose av prøvebehandling. NB: Hvis det ikke har oppstått tilstrekkelig utvaskingstid på grunn av tidsplanen eller farmakokinetiske (PK) egenskaper til et middel, vil en lengre utvaskingsperiode være nødvendig, som avtalt av Trial Management Group (TMG) og/eller Chief Investigator (CI).
11. Behandling med ethvert eksperimentelt legemiddel innen 30 dager eller 5 halveringstider (den som er lengst) etter den første dosen av prøvebehandlingen
12. Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller under oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie
13. Ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer eller laboratoriefunn som etter etterforskerens syn gjør det uønsket for pasienten å delta i forsøket
14. Mottatt terapeutisk oral antibiotika som ikke kan seponeres minst 14 dager før behandlingsstart eller fått intravenøs (IV) antibiotika innen 14 dager før registrering. NB: Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forebygge urinveisinfeksjon eller KOLS) er kvalifisert
15. Enhver psykiatrisk eller annen lidelse (f.eks. hjernemetastaser) som påvirker pasientens evne til å gi informert samtykke eller overholde prøvebehandling og aktiviteter
16. Historie med leptomeningeal karsinomatose
17. Aktiv infeksjon av tuberkulose (TB) (klinisk evaluert i henhold til lokale retningslinjer, f.eks. klinisk historie, undersøkelser og røntgenfunn med eller uten TB-testing som klinisk indisert)
18. Pasienter må ikke ha hatt systemisk kortikosteroidbehandling (>10 mg daglig prednisolonekvivalent) innen 14 dager før registrering eller samtidig bruk av andre immunsuppressive medisiner. NB: Bruk av inhalerte kortikosteroider, fysiologiske erstatningsdoser av glukokortikoider (dvs. ved binyrebarksvikt) og mineralkortikoider (f.eks. fludrokortison) er tillatt
19. Administrering av en levende, svekket vaksine innen 4 uker før planlagt behandlingsstart eller forventning om at en slik levende, svekket vaksine vil være nødvendig under studien
20. Bevis for betydelig ukontrollert samtidig sykdom som kan øke risikoen for å pådra seg bivirkninger (AE), påvirke overholdelse av protokollen eller tolkningen av resultater, inkludert betydelig leversykdom (som skrumplever), ukontrollert hypertensjon, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré og ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse
21. Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før den første dosen av prøvebehandlingen. Dette inkluderer ikke rigid cystoskopi og biopsier

22. Betydelig kardiovaskulær sykdom, som:

    • New York Heart Association hjertesykdom (klasse II eller høyere)
    • Hjerteinfarkt innen 3 måneder før registrering
    • Ustabile arytmier
    • Ustabil angina
23. Pasienter med ukontrollert type 1 diabetes mellitus. Pasienter kontrollert på et stabilt insulinregime er kvalifisert
24. Pasienter med ukontrollert binyrebarksvikt
25. Pasienter med aktiv hepatittinfeksjon (definert som å ha en positiv hepatitt B overflateantigen [HBsAg] test ved screening) eller hepatitt C. Pasienter med tidligere hepatitt B virus (HBV) infeksjon eller løst HBV infeksjon (definert som å ha en negativ HBsAg test og en positivt antistoff mot hepatitt B kjerneantigen [anti-HBc] antistofftest) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV RNA
26. Kjent aktiv primær immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, ukontrollert humant immunsviktvirus (HIV) (detekterbar viral belastning) eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-relatert sykdom
27. Kvinner som er gravide eller ammer. Kvinnelige eller mannlige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villig til å bruke svært effektiv prevensjon fra screening til 90 dager etter siste dose av prøvebehandling.
28. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av undersøkelsesproduktene eller deres hjelpestoffer
29. Tidligere påmelding til, eller behandling i en tidligere klinisk studie med durvalumab, uavhengig av behandlingsarmtildeling
30. Pasienter må ikke donere blod mens de deltar i denne studien og i minst 90 dager etter siste dose av prøvebehandlingen