DURvalumab in combinazione con il vaccino S-488210/S-488211 nel carcinoma della vescica non muscolo-invasivo (DURANCE)

Criterio di inclusione:

1. Cancro della vescica non muscolo-invasivo ad alto rischio (NMIBC) istologicamente provato
2. Adeguato campione di tessuto d'archivio disponibile per la valutazione istologica (la data del prelievo deve essere entro 6 mesi dall'inizio pianificato del trattamento)
3. La componente istologica predominante (> 50%) deve essere un carcinoma uroteliale (a cellule di transizione)
4. Bacillus Calmette-Guerin (BCG) malattia che non risponde o sono intolleranti alla terapia con BCG
5. Rifiutato o ritenuto clinicamente inappropriato per la cistectomia radicale
6. ≥18 anni di età
7. Peso corporeo >30 kg
8. Stato delle prestazioni dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) 0-1

9. Deve essere stato sottoposto a ciascuna delle seguenti procedure entro 8 settimane dalla registrazione:

   • Asportazione completa di tutte le malattie papillari (T1/TaHG) e dimostrazione dell'assenza di malattia muscolare invasiva nei campioni resecati (il muscolo deve essere presente nel campione tumorale)
   • Rilevata la "mappatura delle biopsie" della vescica
   • TC del torace
   • Urogramma TC o RM dell'addome e del bacino (se la TC non è possibile)

10. Stato ematologico adeguato:

    • Emoglobina ≥9,0 g/dL
    • Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 x 10^9/L (≥150.000 per mm3)
    • Conta piastrinica ≥100 x 10^9/L (≥100.000 per mm3)
    • Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5 ​​e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤1,5 ​​x limite superiore normale (ULN). NB: questo vale solo per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici; i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici devono assumere una dose stabile.

11. Funzionalità epatica adeguata:

    • Bilirubina totale ≤1,5 ​​X ULN (
    • Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 x ULN
12. Funzionalità renale adeguata: clearance della creatinina misurata ≥40 mL/min o clearance della creatinina calcolata ≥40 mL/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina
13. Aspettativa di vita di ≥6 mesi
14. Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato (che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nella scheda informativa del paziente (PIS) e nel presente protocollo). NB: Il consenso deve essere ottenuto dal paziente/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.
15. I pazienti in età fertile e i pazienti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci dalla data del consenso, che devono essere continuati fino a 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento.
16. Le pazienti di sesso femminile non devono essere in stato di gravidanza. Dovrebbero esserci prove sufficienti dello stato post-menopausa o un test di gravidanza su siero negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa.
17. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e qualsiasi altra procedura dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi storia di malattia autoimmune o infiammatoria incluso (qualsiasi paziente con una storia di una condizione autoimmune ma senza malattia attiva negli ultimi 5 anni può essere incluso solo dopo aver consultato l'IC/TMG):

   • Malattie infiammatorie intestinali (ad es. colite o morbo di Crohn)
   • Diverticolite (ad eccezione della diverticolosi)
   • Lupus eritematoso sistemico (LES)
   • Sindrome di sarcoidosi
   • Sindrome di Wegener (granulomatosi con poliangite, malattia di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.)
2. Pazienti con precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
3. Pazienti che hanno ricevuto in precedenza un trattamento con anticorpo monoclonale anti-PD-1, PD-L1 o CTLA-4 o altri nuovi agenti immuno-oncologici
4. Malignità invasiva attiva nei 2 anni precedenti escluso il cancro della pelle non melanoma
5. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica (inclusa polmonite), polmonite indotta da farmaci, polmonite organizzativa (es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzante criptogenetica) o evidenza di polmonite attiva alla TC toracica di screening (è consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni)
6. Pazienti con malattia polmonare interstiziale che è sintomatica o può interferire con il rilevamento o la gestione della sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco
7. Valore QTcF >470 ms. Se prolungato, questo dovrebbe essere confermato da 2 ulteriori ECG ciascuno separato da almeno 5 minuti.

8. Pazienti con i seguenti fattori di rischio per la perforazione intestinale:

   • Storia di diverticolite acuta o ascesso intraddominale negli ultimi 3 anni
   • Storia di ostruzione gastrointestinale meccanica o carcinomatosi addominale
9. Qualsiasi tossicità irrisolta di grado CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione. I pazienti con qualsiasi tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente venga esacerbata dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il CI/TMG
10. Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione, anticorpi monoclonali) entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento di prova. NB: Se non si è verificato un tempo di washout sufficiente a causa del programma o delle proprietà farmacocinetiche (PK) di un agente, sarà necessario un periodo di washout più lungo, come concordato dal Trial Management Group (TMG) e/o dal Chief Investigator (CI).
11. Trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite (qualunque sia più lungo) della prima dose del trattamento di prova
12. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico
13. Qualsiasi prova di malattie sistemiche gravi o incontrollate o risultati di laboratorio che, a parere dello sperimentatore, rendano indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio
14. Ricevuti antibiotici orali terapeutici che non possono essere interrotti almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento o antibiotici ricevuti per via endovenosa (IV) entro 14 giorni prima della registrazione. NB: I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad es. per la prevenzione di un'infezione del tratto urinario o BPCO) sono idonei
15. Qualsiasi disturbo psichiatrico o di altro tipo (ad es. metastasi cerebrali) che influisce sulla capacità del paziente di dare il consenso informato o di conformarsi al trattamento e alle attività dello studio
16. Storia di carcinomatosi leptomeningea
17. Infezione attiva della tubercolosi (TB) (valutata clinicamente secondo le linee guida locali, ad es. anamnesi, esami e risultati radiografici con o senza test per la tubercolosi come clinicamente indicato)
18. I pazienti non devono aver ricevuto una terapia con corticosteroidi sistemici (equivalente di prednisolone >10 mg al giorno) nei 14 giorni precedenti la registrazione o l'uso concomitante di altri farmaci immunosoppressori. NB: L'uso di corticosteroidi per via inalatoria, dosi fisiologiche sostitutive di glucocorticoidi (es. per insufficienza surrenalica) e mineralcorticoidi (es. fludrocortisone) sono consentiti
19. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'inizio pianificato del trattamento o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio
20. Evidenza di una significativa malattia concomitante non controllata che potrebbe aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi (AE), influire sulla conformità al protocollo o sull'interpretazione dei risultati, tra cui malattie epatiche significative (come la cirrosi), ipertensione incontrollata, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea e disturbo convulsivo maggiore incontrollato
21. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento di prova. Ciò non include la cistoscopia rigida e le biopsie

22. Malattie cardiovascolari significative, come:

    • Malattia cardiaca della New York Heart Association (Classe II o superiore)
    • Infarto del miocardio entro 3 mesi prima della registrazione
    • Aritmie instabili
    • Angina instabile
23. Pazienti con diabete mellito di tipo 1 non controllato. Sono ammissibili i pazienti controllati con un regime insulinico stabile
24. Pazienti con insufficienza surrenalica incontrollata
25. Pazienti con infezione da epatite attiva (definita come avente un test dell'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] positivo allo screening) o epatite C. anticorpi positivi per l'antigene core dell'epatite B [anticorpo anti-HBc]) sono ammissibili. I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV
26. Immunodeficienza primaria attiva nota, incluso ma non limitato a virus dell'immunodeficienza umana (HIV) non controllato (carica virale rilevabile) o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS)
27. Donne in gravidanza o che allattano. Paziente di sesso femminile o maschile con potenziale riproduttivo che non è disposto a utilizzare un controllo delle nascite altamente efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
28. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei prodotti sperimentali o dei loro eccipienti
29. Precedente arruolamento o trattamento in un precedente studio clinico con durvalumab, indipendentemente dall'assegnazione del braccio di trattamento
30. I pazienti non devono donare il sangue durante la partecipazione a questo studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova