DURvalumab en combinación con la vacuna S-488210/S-488211 en el cáncer de vejiga sin invasión muscular (DURANCE)

Criterios de inclusión:

1. Cáncer de vejiga no músculo-invasivo de alto riesgo comprobado histológicamente (NMIBC)
2. Muestra adecuada de tejido de archivo disponible para la evaluación histológica (la fecha en que se tomó la muestra debe ser dentro de los 6 meses del inicio planificado del tratamiento)
3. El componente histológico predominante (> 50 %) debe ser carcinoma urotelial (de células de transición)
4. Bacillus Calmette-Guerin (BCG) enfermedad que no responde o no tolera la terapia con BCG
5. Rechazado o considerado clínicamente inapropiado para la cistectomía radical
6. ≥18 años de edad
7. Peso corporal >30 kg
8. Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 0-1

9. Debe haberse sometido a cada uno de los siguientes procedimientos dentro de las 8 semanas posteriores al registro:

   • Escisión completa de toda la enfermedad papilar (T1/TaHG) y demostración de enfermedad invasiva del músculo en las muestras resecadas (el músculo debe estar presente en la muestra del tumor)
   • Toma de 'biopsias de mapeo' de vejiga
   • TC de tórax
   • Tomografía computarizada o resonancia magnética del abdomen y la pelvis (si la TC no es posible)

10. Estado hematológico adecuado:

    • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 x 10^9/L (≥150 000 por mm3)
    • Recuento de plaquetas ≥100 x 10^9/L (≥100 000 por mm3)
    • Índice Internacional Normalizado (INR) ≤1,5 ​​y Tiempo de Tromoplastina Parcial Activada (APTT) ≤1,5 ​​x Límite Superior Normal (ULN). NB: Esto se aplica solo a pacientes que no están recibiendo anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben recibir una dosis estable.

11. Función hepática adecuada:

    • Bilirrubina total ≤1.5 X LSN (
    • Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 x LSN
12. Función renal adecuada: Aclaramiento de creatinina medido ≥40 ml/min o aclaramiento de creatinina calculado ≥40 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault o mediante recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina
13. Esperanza de vida de ≥6 meses
14. Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado (que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en la hoja de información del paciente (PIS) y en este protocolo). NB: Se debe obtener el consentimiento del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
15. Los pacientes en edad fértil y los pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos desde la fecha del consentimiento, que deben continuar hasta 90 días después de la última administración del tratamiento.
16. Las pacientes mujeres no deben estar embarazadas. Debe haber evidencia suficiente de estado posmenopáusico o una prueba de embarazo en suero negativa para pacientes femeninas premenopáusicas.
17. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y cualquier otro procedimiento del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier antecedente de enfermedad autoinmune o inflamatoria, incluidos (cualquier paciente con antecedentes de una afección autoinmune pero sin enfermedad activa en los últimos 5 años puede incluirse solo después de consultar con el CI/TMG):

   • Enfermedad inflamatoria intestinal (p. colitis o enfermedad de Crohn)
   • Diverticulitis (a excepción de la diverticulosis)
   • Lupus eritematoso sistémico (LES)
   • síndrome de sarcoidosis
   • Síndrome de Wegener (granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.)
2. Pacientes con trasplante alogénico previo de células madre o de órganos sólidos
3. Pacientes que han recibido tratamiento previo con anticuerpos monoclonales anti-PD-1, PD-L1 o CTLA-4 u otros nuevos agentes inmuno-oncológicos
4. Neoplasia maligna invasiva activa en los 2 años anteriores, excluyendo el cáncer de piel no melanoma
5. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida neumonitis), neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección (se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación)
6. Pacientes con enfermedad pulmonar intersticial que sea sintomática o que pueda interferir con la detección o el manejo de sospecha de toxicidad pulmonar relacionada con medicamentos
7. Valor QTcF de >470 ms. Si se prolonga, esto debe confirmarse con 2 ECG adicionales, cada uno separado por al menos 5 minutos.

8. Pacientes con los siguientes factores de riesgo de perforación intestinal:

   • Antecedentes de diverticulitis aguda o absceso intraabdominal en los últimos 3 años
   • Antecedentes de obstrucción GI mecánica o carcinomatosis abdominal
9. Cualquier toxicidad no resuelta de grado CTCAE ≥2 de una terapia anticancerígena anterior, con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión. Los pacientes con cualquier toxicidad irreversible que no se espere razonablemente que se agrave con el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el CI/TMG.
10. Recibir la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización, anticuerpos monoclonales) dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba. NB: si no se ha producido un tiempo de lavado suficiente debido al programa o a las propiedades farmacocinéticas (PK) de un agente, se requerirá un período de lavado más largo, según lo acordado por el Grupo de Gestión del Ensayo (TMG) y/o el Investigador Jefe (CI).
11. Tratamiento con cualquier fármaco experimental dentro de los 30 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) de la primera dosis del tratamiento de prueba
12. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista
13. Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas o hallazgos de laboratorio que, a juicio del investigador, hagan que no sea deseable que el paciente participe en el ensayo.
14. Recibió antibióticos orales terapéuticos que no se pueden suspender al menos 14 días antes de comenzar el tratamiento o recibió antibióticos intravenosos (IV) dentro de los 14 días anteriores al registro. NB: Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (por ejemplo, para la prevención de una infección del tracto urinario o EPOC) son elegibles
15. Cualquier trastorno psiquiátrico o de otro tipo (p. metástasis cerebrales) que afecta la capacidad de los pacientes para dar su consentimiento informado o cumplir con el tratamiento y las actividades del ensayo
16. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
17. Infección activa de tuberculosis (TB) (evaluada clínicamente de acuerdo con las pautas locales, p. historia clínica, examen y hallazgos radiográficos con o sin prueba de TB según esté clínicamente indicado)
18. Los pacientes no deben haber recibido tratamiento con corticosteroides sistémicos (>10 mg diarios de equivalente de prednisolona) dentro de los 14 días anteriores al registro o el uso concomitante de otros medicamentos inmunosupresores. NB: El uso de corticosteroides inhalados, dosis de reemplazo fisiológico de glucocorticoides (es decir, para la insuficiencia suprarrenal) y mineralocorticoides (p. fludrocortisona) están permitidos
19. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio planificado del tratamiento o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio
20. Evidencia de enfermedad concomitante significativa no controlada que podría aumentar sustancialmente el riesgo de incurrir en eventos adversos (AA), afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados, incluida la enfermedad hepática significativa (como cirrosis), hipertensión no controlada, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea y trastorno convulsivo mayor no controlado
21. Procedimiento de cirugía mayor (como lo define el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba. Esto no incluye cistoscopia rígida ni biopsias.

22. Enfermedad cardiovascular significativa, como:

    • Enfermedad cardíaca de la New York Heart Association (Clase II o mayor)
    • Infarto de miocardio en los 3 meses anteriores al registro
    • Arritmias inestables
    • angina inestable
23. Pacientes con diabetes mellitus tipo 1 no controlada. Los pacientes controlados con un régimen de insulina estable son elegibles
24. Pacientes con insuficiencia suprarrenal no controlada
25. Pacientes con infección de hepatitis activa (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] positiva en el cribado) o hepatitis C. Pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por VHB resuelta (definida como tener una prueba de HBsAg negativa y una anticuerpos positivos para la prueba de anticuerpos del antígeno central de la hepatitis B [anti-HBc]) son elegibles. Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC
26. Inmunodeficiencia primaria activa conocida, que incluye, entre otros, virus de inmunodeficiencia humana (VIH) no controlado (carga viral detectable) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)
27. Mujeres embarazadas o en período de lactancia. Paciente femenino o masculino con potencial reproductivo que no está dispuesto a emplear un método anticonceptivo altamente efectivo desde la selección hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
28. Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquiera de los productos en investigación o sus excipientes
29. Inscripción previa o tratamiento en un estudio clínico anterior de durvalumab, independientemente de la asignación del brazo de tratamiento
30. Los pacientes no deben donar sangre mientras participen en este estudio y durante al menos 90 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.