Étude clinique de phase I du GB222 pour évaluer les profils d'innocuité, de tolérabilité et PK.

Critère d'intégration:

Les patients ne peuvent être inscrits que s'ils répondent à tous les critères d'inclusion suivants :

1. Âge ≥ 18 ans, homme ou femme ;
2. Comprendre les procédures et le contenu de l'étude et signer volontairement le formulaire de consentement éclairé écrit ;
3. Gliome avancé de haut grade confirmé histologiquement ou cytologiquement qui n'a pas répondu au traitement conventionnel et qui ne peut pas recevoir de traitement multidisciplinaire, grades III-IV de l'OMS ;
4. Progression de la maladie (récidive) après un traitement de première ligne comprenant la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie au témozolomide ;
5. Progression tumorale confirmée par IRM (dans les 14 jours précédant l'administration du produit expérimental) ;
6. Score KPS ≥50 ;
7. Espérance de vie≥3 mois ;
8. La résection des tumeurs cérébrales récidivantes est réalisée au moins 4 semaines avant l'utilisation des produits expérimentaux, ou la biopsie mammographique séréotactique des tumeurs cérébrales est réalisée au moins 2 semaines avant l'utilisation des produits expérimentaux ;
9. La radiothérapie est réalisée au moins 12 semaines avant l'utilisation des produits expérimentaux, sauf si la taille augmentée de la tumeur récidivante est supérieure à celle du site reçu par radiothérapie ou progression tumorale confirmée histologiquement ;
10. La chimiothérapie est terminée au moins 4 semaines avant l'utilisation des produits expérimentaux ;
11. Au moins une lésion tumorale mesurable et évaluable (conformément aux critères RANO) ;
12. Avant l'utilisation du produit expérimental, tous les effets indésirables liés au traitement précédent doivent récupérer au niveau spécifié dans les critères d'inclusion, grade 0 ou 1 (ce qui suit est exclu - y compris, mais sans s'y limiter, l'alopécie, les paramètres de laboratoire dans les critères d'inclusion et lymphocytopénie courante après traitement par témozolomide) ;
13. Les produits expérimentaux peuvent être utilisés après 5 demi-vies d'autres produits expérimentaux précédemment utilisés, après 4 semaines d'agents cytotoxiques (23 jours pour le témozolomide, 6 semaines pour les nitrosourées) et après 4 semaines d'anticorps monoclonaux (ou 5 demi-vies, selon la est plus long);
14. - Sujets sans maladie hématologique, cardiopulmonaire, hépatorénale grave, hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dl, numération des globules blancs ≥ 3,5 × 109/L, neutrophiles ≥ 1,5 × 109/L, plaquettes ≥ 100 × 109/L ; créatinine sérique (Cr) ≤ 1,5 x LSN ou valeur calculée de la clairance de la créatinine * ≥ 50 ml/min ; protéine urinaire < 2+ ou moins de 1,0 g/L (si la protéine urinaire dans le test d'urine de routine est ≥ 2+ ou 1,0 g/L au départ, un test quantitatif de la protéine urinaire sur 24h doit être effectué. Si elle est < 1g/24 heures, les sujets peuvent être enrôlés ); bilirubine totale < 1,0 x LSN, aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) < 2,5 x LSN ; rapport international normalisé (INR) ≤ 1,0 x LSN, et temps de prothrombine (PT) et temps de thromboplastine partielle activée (APTT) ≤ 1,0 x LSN ;
15. Les femmes en âge de procréer ont un test de grossesse négatif ; les hommes ou les femmes acceptent d'adopter des mesures contraceptives efficaces médicalement confirmées pendant toute la période d'étude et dans les 6 mois suivant la fin de cette étude.
16. Les patients peuvent recevoir des visites de suivi comme prévu, bien communiquer avec les investigateurs et terminer l'étude comme requis par l'étude. *Ccr pour les hommes=(140-âge) × poids corporel (kg)/(72×Scr (mg/dl)); ou Ccr pour les femmes=[(140-âge)×poids corporel (kg)]/[85×Scr (mg/dl)]

Critère d'exclusion:

Les sujets ne sont pas autorisés à participer à cette étude clinique s'ils répondent à l'un des critères suivants :

1. Sujets atteints de néoplasmes cérébraux qui se produisent dans le tronc cérébral ;
2. Sujets à dissémination méningée diffuse ;
3. Les sujets qui avaient auparavant d'autres tumeurs malignes (à l'exclusion du carcinome cervical in situ guéri et du carcinome basocellulaire de la peau) ne sont pas autorisés à participer à l'étude à moins qu'ils ne soient complètement soulagés au moins 2 ans avant d'être inscrits à cette étude et ne nécessitent aucun autre traitement maintenant ou pendant la période d'études.
4. Sujets qui ont des maladies auto-immunes actives, connues ou suspectées ;
5. Sujets ayant reçu un traitement avec des thérapies immunosuppressives systémiques dans les 6 mois précédant l'utilisation de produits expérimentaux ;
6. Sujets ayant reçu une dose importante de glucocorticoïdes systémiques dans les 2 semaines précédant l'utilisation de produits expérimentaux, ce qui équivaut à la dexaméthasone> 4,1 mg / j ou à une dose équivalente, administrée pendant 3 jours continus [3].
7. Sujets ayant déjà reçu une radiothérapie isotopique, une chimiothérapie implantée, une radiothérapie stéréotaxique ou une injection locale ou une administration assistée par convection (CED) ;
8. Les antécédents médicaux ou les résultats de tests montrant des maladies thrombotiques dans les 6 mois précédant l'inscription ;
9. Sujets ayant subi des interventions chirurgicales plus importantes, subi un traumatisme important ou devant subir une intervention chirurgicale majeure pendant la période de traitement de l'étude dans les 4 semaines précédant l'utilisation des produits expérimentaux ;
10. Sujets ayant subi des interventions chirurgicales mineures (y compris la canulation) dans les 48 heures précédant l'utilisation du premier anticorps monoclonal et qui sont considérés comme ayant une tendance au saignement à la discrétion de l'investigateur ;
11. Sujets qui ont utilisé actuellement ou récemment (dans les 10 jours avant la première dose d'anticorps monoclonal) de l'aspirine (> 325 mg/jour) ou d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) connus pour inhiber la fonction plaquettaire ;
12. Sujets qui sont actuellement ou récemment (dans les 10 jours précédant la première dose d'anticorps monoclonal) traités avec une dose entière d'anticoagulants oraux ou parentéraux ou de thérapies thrombolytiques ;
13. Les antécédents médicaux ou les résultats de tests montrant une tendance héréditaire au saignement ou des troubles de la coagulation, augmentant ainsi les risques de saignement ;
14. Patients atteints de maladies internes graves compliquées, y compris diabète sucré non contrôlé, ulcère gastro-intestinal actif, saignement actif, etc. ;
15. Hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique > 140 mmHg et/ou pression diastolique > 90 mmHg) ;
16. Patients ayant déjà eu une crise hypertensive ou une encéphalopathie hypertensive ;
17. Sujets atteints de maladies cérébrovasculaires cliniquement significatives (par exemple, actives), par exemple, accident vasculaire cérébral (AVC) ou accident ischémique transitoire (AIT) (≤ 6 mois avant l'inscription), infarctus du myocarde (≤ 6 mois avant l'inscription), angine de poitrine instable, cœur congestif échec (New York Heart Association grade III ou supérieur), sujets qui nécessitent des traitements médicamenteux pendant la période d'étude qui peuvent interférer avec le traitement de l'étude, ou sujets souffrant d'arythmie grave qui ne peut pas être contrôlée par des médicaments ;
18. Sujets atteints de maladies vasculaires importantes dans les 6 mois précédant l'utilisation de produits expérimentaux (y compris, mais sans s'y limiter, un anévrisme de l'aorte nécessitant une chirurgie réparatrice ou une thrombose artérielle récente );
19. Sujets présentant une plaie non guérie, un ulcère peptique actif ou une fracture ;
20. Sujets diagnostiqués avec une fistule trachéo-oesophagienne ;
21. Sujets ayant des antécédents médicaux de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intrapéritonéal ;
22. Sujets qui ont une infection active (≥ CTCAE grade 2);
23. Souffrant auparavant ou actuellement d'une infection tuberculeuse pulmonaire (TB) active ;
24. L'un des éléments suivants est positif : anticorps anti-hépatite C (Ac-VHC), anticorps anti-syndrome d'immunodéficience acquise (Anti-VIH) et anticorps anti-tréponème pallidum (Ac-TP) ;
25. Antigène de surface de l'hépatite B positif (AgHBs) et acide désoxyribonucléique du virus de l'hépatite B du sang périphérique (ADN-VHB) > 103 copies/L, si test de titre ADN-VHB < 103 copies/L, et l'investigateur considère que l'hépatite B chronique est stable et ne peut pas augmenter les risques, les sujets peuvent être inscrits ;
26. Patients ayant utilisé d'autres médicaments expérimentaux dans les 28 jours précédant l'utilisation de ce médicament expérimental ou dans les 5 demi-vies des médicaments expérimentaux précédents (selon la plus longue) ou ayant utilisé un dispositif médical expérimental dans les 28 jours ;
27. Les patients qui ont reçu des vaccins anti-infectieux (par ex. vaccin contre la grippe, vaccin contre la varicelle, etc.) dans les 4 semaines précédant l'inscription ;
28. Sujets toxicomanes ou alcooliques (c.-à-d., consommation hebdomadaire d'alcool> 14 unités, une unité d'alcool = 360 ml de bière ou 45 ml d'alcool à 40% ou 150 ml de vin)
29. Sujets atteints d'une maladie pulmonaire interstitielle et de symptômes cliniques ;
30. Sujets atteints de neuropathie périphérique ≥ CTCAE grade 2
31. Sujets connus pour être allergiques à l'anticorps monoclonal anti-VEGF ou à l'un de ses excipients, ou sujets connus pour avoir des antécédents médicaux de maladies allergiques ou de constitution allergique ;
32. Sujets ayant reçu un anticorps monoclonal anti-VEGF ou des produits similaires avant l'étude ;
33. Femmes enceintes et allaitantes ;
34. Les patients qui ont une mauvaise observance, une incapacité à prendre soin d'eux-mêmes et qui ne peuvent pas garantir de suivre les exigences du protocole ;
35. Sujets considérés comme inaptes à participer à cette étude pour diverses raisons à la discrétion de l'investigateur.