Estudo Clínico de Fase I do GB222 para Avaliar a Segurança, Tolerabilidade e Perfis PK.

Critério de inclusão:

Os pacientes podem ser inscritos apenas se atenderem a todos os seguintes critérios de inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos, masculino ou feminino;
2. Compreender os procedimentos e conteúdos do estudo e assinar voluntariamente o formulário de consentimento informado por escrito;
3. Glioma avançado de alto grau confirmado histologicamente ou citologicamente, que não respondeu ao tratamento convencional e não é adequado para receber tratamento multidisciplinar, graus III-IV da OMS;
4. Progressão da doença (recorrência) após tratamento de primeira linha, incluindo cirurgia, radioterapia e quimioterapia com temozolomida;
5. RM confirmou a progressão do tumor (dentro de 14 dias antes da administração do produto experimental);
6. pontuação KPS ≥50;
7. Expectativa de vida≥3 meses;
8. A ressecção de tumores cerebrais recidivantes é realizada pelo menos 4 semanas antes do uso de produtos experimentais, ou a biópsia por mamografia serotáxica de tumores cerebrais é realizada pelo menos 2 semanas antes do uso de produtos experimentais;
9. A radioterapia é realizada pelo menos 12 semanas antes do uso de produtos em investigação, a menos que o tamanho aumentado do tumor recidivante seja maior que o do local que recebeu radioterapia ou progressão tumoral confirmada histologicamente;
10. A quimioterapia é concluída pelo menos 4 semanas antes do uso dos produtos experimentais;
11. Pelo menos uma lesão tumoral mensurável e avaliável (de acordo com os critérios RANO);
12. Antes do uso do produto experimental, todas as reações adversas relacionadas ao tratamento anterior devem ser recuperadas para o nível especificado nos critérios de inclusão, grau 0 ou 1 (o seguinte é excluído - incluindo, entre outros, alopecia, parâmetros laboratoriais nos critérios de inclusão e linfocitopenia comum após tratamento com temozolomida);
13. Os produtos experimentais podem ser usados ​​após 5 meias-vidas de outros produtos experimentais usados ​​anteriormente, após 4 semanas de agentes citotóxicos (23 dias para temozolomida, 6 semanas para nitrosouréias) e após 4 semanas de anticorpos monoclonais (ou 5 meias-vidas, o que for É mais longo);
14. Sujeitos sem doença hematológica, cardiopulmonar, hepatorrenal grave, hemoglobina (Hb) ≥9g/dl, contagem de leucócitos ≥3,5×109/L, neutrófilos ≥1,5×109/L, plaquetas≥100×109/L; creatinina sérica (Cr) ≤1,5xULN ou valor calculado de depuração de creatinina *≥50mL/min; proteína na urina < 2+ ou menor que 1,0g/L (se a proteína na urina no teste de urina de rotina for ≥2+ ou 1,0g/L na linha de base, teste quantitativo de proteína urinária de 24h deve ser realizado. Se for < 1g/24 horas, os sujeitos podem ser inscritos); bilirrubina total < 1,0xLSN, aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) <2,5xLSN; razão normalizada internacional (INR) ≤1,0xLSN e tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA)≤1,0xLSN;
15. Mulheres com potencial para engravidar têm teste de gravidez negativo; homens ou mulheres concordam em adotar medidas contraceptivas eficazes clinicamente confirmadas durante todo o período do estudo e dentro de 6 meses após o final deste estudo.
16. Os pacientes podem receber visitas de acompanhamento conforme agendado, comunicar-se bem com os investigadores e concluir o estudo conforme exigido pelo estudo. *Ccr para homens=(140-idade) × peso corporal (kg)/(72×Scr (mg/dl)); ou Ccr para mulheres=[(140-idade)×peso corporal (kg)]/[85×Scr (mg/dl)]

Critério de exclusão:

Os indivíduos não estão autorizados a participar deste estudo clínico se atenderem a qualquer um dos seguintes critérios:

1. Indivíduos com neoplasias cerebrais que ocorrem no tronco cerebral;
2. Indivíduos com disseminação meníngea difusa;
3. Indivíduos que já tiveram outras malignidades (excluindo carcinoma cervical in situ curado e carcinoma basocelular da pele) não podem participar do estudo, a menos que tenham aliviado completamente pelo menos 2 anos antes de serem incluídos neste estudo e não necessitem de outro tratamento agora ou durante o período de estudo.
4. Indivíduos com doenças autoimunes ativas, conhecidas ou suspeitas;
5. Indivíduos que receberam tratamento com terapias imunossupressoras sistêmicas dentro de 6 meses antes do uso de produtos experimentais;
6. Indivíduos que receberam grande dose de glicocorticóides sistêmicos dentro de 2 semanas antes do uso de produtos experimentais, o que é equivalente a dexametasona >4,1mg/d ou dose equivalente, administração por 3 dias contínuos[3].
7. Indivíduos que receberam anteriormente radioterapia isotópica, quimioterapia implantada, radioterapia estereotáxica ou injeção local ou entrega intensificada por convecção (CED);
8. A história médica ou resultados de testes mostrando doenças trombóticas dentro de 6 meses antes da inscrição;
9. Indivíduos que receberam procedimentos cirúrgicos maiores, sofreram trauma significativo ou esperavam receber cirurgia de grande porte durante o período de tratamento do estudo dentro de 4 semanas antes do uso dos produtos experimentais;
10. Indivíduos que receberam pequenos procedimentos cirúrgicos (incluindo canulação) dentro de 48 horas antes do uso do primeiro anticorpo monoclonal e são considerados como tendo tendência a sangramento a critério do investigador;
11. Indivíduos que atualmente ou recentemente (dentro de 10 dias antes da primeira dose de anticorpo monoclonal) usaram aspirina (>325mg/dia) ou outros anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) que sabidamente inibem a função plaquetária;
12. Indivíduos que atualmente ou recentemente (dentro de 10 dias antes da primeira dose de anticorpo monoclonal) são tratados com dose total de anticoagulantes orais ou parenterais ou terapias trombolíticas;
13. A história médica ou resultados de exames mostrando tendência hereditária de sangramento ou distúrbios de coagulação, aumentando assim os riscos de sangramento;
14. Pacientes com doenças internas sérias complicadas, inclusive diabete descontrolada, úlcera gastrointestinal ativa, sangramento ativo etc.;
15. hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica >140 mmHg e/ou pressão diastólica > 90 mmHg);
16. Pacientes que já tiveram crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva;
17. Indivíduos com doenças cerebrovasculares clinicamente significativas (por exemplo, ativas), por exemplo, acidente vascular cerebral (AVC) ou ataque isquêmico transitório (AIT) (≤6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (≤6 meses antes da inscrição), angina pectoris instável, coração congestivo insuficiência (grau III ou superior da New York Heart Association), indivíduos que necessitam de terapias medicamentosas durante o período do estudo que possam interferir no tratamento do estudo ou indivíduos com arritmia grave que não pode ser controlada por medicamentos;
18. Indivíduos com doenças vasculares significativas dentro de 6 meses antes do uso de produtos experimentais (incluindo, entre outros, aneurisma aórtico que requer cirurgia de reparo ou trombose arterial recente);
19. Indivíduos com ferida não cicatrizada, úlcera péptica ativa ou fratura;
20. Indivíduos diagnosticados com fístula traqueoesofágica;
21. Indivíduos com histórico médico de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intraperitoneal;
22. Indivíduos com infecção ativa (≥CTCAE grau 2);
23. Previamente ou atualmente sofrendo de infecção ativa por tuberculose pulmonar (TB);
24. Qualquer um dos seguintes é positivo: anticorpo para hepatite C (HCV-Ab), anticorpo para síndrome de imunodeficiência adquirida (Anti-HIV) e anticorpo anti-treponema pallidum (TP-Ab);
25. Antígeno de superfície da hepatite B positivo (HBsAg) e ácido desoxirribonucléico do vírus da hepatite B no sangue periférico (HBV-DNA) >103 cópias/L, se teste de titulação do HBV-DNA <103 cópias/L, e o investigador considerar que a hepatite B crônica é estável e não pode aumentar os riscos, os sujeitos podem ser inscritos;
26. Pacientes que usaram outros medicamentos experimentais dentro de 28 dias antes do uso deste medicamento experimental ou dentro de 5 meias-vidas dos medicamentos experimentais anteriores (o que for mais longo) ou usaram dispositivos médicos experimentais dentro de 28 dias;
27. Doentes que receberam vacinas anti-infeciosas (p. vacina contra influenza, vacina contra varicela, etc.) dentro de 4 semanas antes da inscrição;
28. Indivíduos com dependência de drogas ou álcool (ou seja, consumo semanal de álcool > 14 unidades, uma unidade de álcool = 360ml de cerveja ou 45ml de licor a 40% ou 150ml de vinho)
29. Indivíduos com doença pulmonar intersticial e sintomas clínicos;
30. Indivíduos com neuropatia periférica ≥ CTCAE grau 2
31. Indivíduos que são conhecidos por serem alérgicos ao anticorpo monoclonal anti-VEGF ou a qualquer um de seus excipientes, ou indivíduos que são conhecidos por terem histórico médico de doenças alérgicas ou constituição alérgica;
32. Indivíduos que receberam anticorpo monoclonal anti-VEGF ou produtos similares antes do estudo;
33. Mulheres grávidas e lactantes;
34. Pacientes que apresentam baixa adesão, incapacidade de autocuidado e não podem garantir o cumprimento dos requisitos do protocolo;
35. Indivíduos considerados inadequados para participar deste estudo por vários motivos, a critério do investigador.