Fase I klinische studie van GB222 om de veiligheids-, verdraagbaarheids- en PK-profielen te evalueren.

Inclusiecriteria:

De patiënten kunnen alleen worden ingeschreven als ze aan alle volgende inclusiecriteria voldoen:

1. Leeftijd ≥ 18 jaar, man of vrouw;
2. De onderzoeksprocedures en -inhoud begrijpen en vrijwillig het schriftelijke geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekenen;
3. Histologisch of cytologisch bevestigd gevorderd hooggradig glioom dat niet reageerde op conventionele behandeling en niet geschikt is voor multidisciplinaire behandeling, WHO-graad III-IV;
4. Ziekteprogressie (recidief) na eerstelijnsbehandeling inclusief chirurgie, radiotherapie en temozolomide-chemotherapie;
5. MRI bevestigde tumorprogressie (binnen 14 dagen vóór toediening van het onderzoeksproduct);
6. KPS-score ≥50;
7. Levensverwachting≥3 maanden;
8. De resectie van recidiverende hersentumoren wordt minimaal 4 weken voor gebruik van onderzoeksproducten uitgevoerd, of sereotactische mamografiebiopsie van hersentumoren wordt minimaal 2 weken voor gebruik van onderzoeksproducten uitgevoerd;
9. De radiotherapie wordt ten minste 12 weken vóór het gebruik van onderzoeksproducten uitgevoerd, tenzij de toegenomen omvang van de recidiverende tumor groter is dan die van de plaats van radiotherapie of histologisch bevestigde tumorprogressie;
10. De chemotherapie is minimaal 4 weken voor gebruik van onderzoeksproducten afgerond;
11. Ten minste één meetbare en evalueerbare tumorlaesie (volgens RANO-criteria);
12. Voorafgaand aan het gebruik van het onderzoeksproduct moeten alle bijwerkingen die verband houden met de vorige behandeling zich herstellen tot het niveau gespecificeerd in de opnamecriteria, graad 0 of 1 (het volgende is uitgesloten - inclusief maar niet beperkt tot alopecia, laboratoriumparameters in de opnamecriteria en vaak voorkomende lymfocytopenie na behandeling met temozolomide);
13. De onderzoeksproducten kunnen worden gebruikt na 5 halfwaardetijden van andere eerder gebruikte onderzoeksproducten, na 4 weken cytotoxische middelen (23 dagen voor temozolomide, 6 weken voor nitrosourea) en na 4 weken monoklonale antilichamen (of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke is langer);
14. Proefpersonen die geen ernstige hematologische, cardiopulmonale, hepatorenale ziekte, hemoglobine (Hb) ≥9g/dl, aantal witte bloedcellen ≥3,5×109/l, neutrofielen ≥1,5×109/l, bloedplaatjes≥100×109/l hebben; serumcreatinine (Cr) ≤1,5xULN of berekende waarde van creatinineklaring *≥50 ml/min; urine-eiwit < 2+ of minder dan 1,0 g/l (als urine-eiwit in routine urinetest ≥2+ of 1,0 g/l is bij baseline, moet een kwantitatieve test van 24-uurs urine-eiwit worden uitgevoerd. Als het < 1g/24 uur is, kunnen de proefpersonen worden ingeschreven); totaal bilirubine < 1,0xULN, aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) <2,5xULN; internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤1,0xULN, en protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT)≤1,0xULN;
15. Vrouwtjes in de vruchtbare leeftijd hebben een negatieve zwangerschapstest; mannen of vrouwen stemmen ermee in medisch bevestigde effectieve anticonceptiemaatregelen te nemen gedurende de gehele onderzoeksperiode en binnen 6 maanden na het einde van dit onderzoek.
16. Patiënten kunnen vervolgbezoeken krijgen zoals gepland, goed communiceren met de onderzoekers en het onderzoek voltooien zoals vereist door het onderzoek. *Ccr voor mannen=(140-leeftijd) × lichaamsgewicht (kg)/(72×Scr (mg/dl)); of Ccr voor vrouwen=[(140-leeftijd)×lichaamsgewicht (kg)]/[85×Scr (mg/dl)]

Uitsluitingscriteria:

De proefpersonen mogen niet deelnemen aan deze klinische studie als ze aan een van de volgende criteria voldoen:

1. Proefpersonen met hersenneoplasmata die voorkomen in de hersenstam;
2. Proefpersonen met diffuse meningeale verspreiding;
3. Proefpersonen die eerder andere maligniteiten hadden (met uitzondering van genezen cervicaal carcinoom in situ en basaalcelcarcinoom van de huid) mogen niet deelnemen aan het onderzoek tenzij hij/zij ten minste 2 jaar voordat hij/zij werd opgenomen in dit onderzoek volledig was genezen en nu geen andere behandeling nodig heeft of tijdens de studieperiode.
4. Proefpersonen met actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekten;
5. Proefpersonen die behandeld werden met systemische immunosuppressieve therapieën binnen 6 maanden vóór het gebruik van onderzoeksproducten;
6. Proefpersonen die binnen 2 weken vóór het gebruik van onderzoeksproducten een grote dosis systemische glucocorticoïden kregen, wat overeenkomt met dexamethason >4,1 mg/d of een equivalente dosis, toegediend gedurende 3 opeenvolgende dagen[3].
7. Proefpersonen die eerder isotopische radiotherapie, geïmplanteerde chemotherapie, stereotactische radiotherapie of lokale injectie of door convectie versterkte bevalling (CED) hebben gekregen;
8. De medische geschiedenis of testresultaten waaruit trombotische aandoeningen blijken binnen 6 maanden vóór inschrijving;
9. Proefpersonen die grotere chirurgische ingrepen hebben ondergaan, aanzienlijk trauma hebben opgelopen of naar verwachting een grote operatie zullen ondergaan tijdens de studiebehandelingsperiode binnen 4 weken vóór het gebruik van onderzoeksproducten;
10. Proefpersonen die binnen 48 uur vóór het gebruik van het eerste monoklonale antilichaam kleine chirurgische ingrepen (waaronder canulatie) hebben ondergaan en naar het oordeel van de onderzoeker worden geacht een bloedingsneiging te hebben;
11. Proefpersonen die momenteel of recentelijk (binnen 10 dagen vóór de eerste dosis monoklonaal antilichaam) aspirine (>325 mg/dag) of andere niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) gebruikten waarvan bekend is dat ze de bloedplaatjesfunctie remmen;
12. Proefpersonen die momenteel of recent (binnen 10 dagen vóór de eerste dosis monoklonaal antilichaam) worden behandeld met een volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia of trombolytische therapieën;
13. De medische voorgeschiedenis of testresultaten waaruit een erfelijke neiging tot bloeden of stollingsstoornissen blijkt, waardoor het risico op bloedingen toeneemt;
14. Patiënten met gecompliceerde ernstige inwendige ziekten, waaronder ongecontroleerde diabetes mellitus, actieve gastro-intestinale zweren, actieve bloedingen enz.;
15. Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk >140 mmHg en/of diastolische druk >90 mmHg);
16. Patiënten die eerder een hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie hebben gehad;
17. Proefpersonen met klinisch significante (bijv. actieve) cerebrovasculaire aandoeningen, bijv. cerebrovasculair accident (CVA) of voorbijgaande ischemische aanval (TIA) (≤6 maanden voor opname), myocardinfarct (≤6 maanden voor opname), onstabiele angina pectoris, congestief hart hartfalen (New York Heart Association graad III of hoger), proefpersonen die tijdens de studieperiode medicamenteuze therapieën nodig hebben die de studiebehandeling kunnen verstoren, of proefpersonen met ernstige aritmie die niet onder controle kan worden gebracht met medicijnen;
18. Proefpersonen met significante vasculaire aandoeningen binnen 6 maanden vóór het gebruik van onderzoeksproducten (inclusief maar niet beperkt tot aorta-aneurysma waarvoor herstelchirurgie vereist is of recente arteriële trombose);
19. Onderwerpen met niet-genezende wond, actieve maagzweer of fractuur;
20. Proefpersonen bij wie de diagnose tracheo-oesofageale fistel is gesteld;
21. Proefpersonen met een medische voorgeschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intraperitoneaal abces;
22. Proefpersonen met een actieve infectie (≥CTCAE graad 2);
23. Eerder of momenteel lijdend aan een actieve longtuberculose (tbc) infectie;
24. Een van de volgende is positief: hepatitis C-antilichaam (HCV-Ab), verworven immunodeficiëntiesyndroom-antilichaam (Anti-HIV) en anti-treponema pallidum-antilichaam (TP-Ab);
25. Positief hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) en perifeer bloed hepatitis B-virus deoxyribonucleïnezuur (HBV-DNA) >103 kopieën/l, als HBV-DNA-titertest <103 kopieën/l, en de onderzoeker is van mening dat chronische hepatitis B stabiel is en kan de risico's niet verhogen, de proefpersonen kunnen worden ingeschreven;
26. Patiënten die andere onderzoeksgeneesmiddelen hadden gebruikt binnen 28 dagen vóór het gebruik van dit onderzoeksgeneesmiddel of binnen 5 halfwaardetijden van de eerdere onderzoeksgeneesmiddelen (afhankelijk van welke langer is) of die binnen 28 dagen een medisch hulpmiddel voor onderzoek hadden gebruikt;
27. Patiënten die anti-infectievaccins hebben gekregen (bijv. griepvaccin, varicellavaccin etc.) binnen 4 weken voor inschrijving;
28. Proefpersonen met drugs- of alcoholverslaving (d.w.z. wekelijkse alcoholconsumptie > 14 eenheden, één eenheid alcohol = 360 ml bier of 45 ml 40% sterke drank of 150 ml wijn)
29. Proefpersonen met interstitiële longziekte en klinische symptomen;
30. Proefpersonen met perifere neuropathie ≥ CTCAE graad 2
31. Proefpersonen waarvan bekend is dat ze allergisch zijn voor anti-VEGF monoklonaal antilichaam of een van de hulpstoffen daarvan, of proefpersonen waarvan bekend is dat ze een medische voorgeschiedenis hebben van allergische ziekten of een allergische constitutie;
32. Proefpersonen die vóór het onderzoek anti-VEGF monoklonaal antilichaam of soortgelijke producten kregen;
33. Zwangere en zogende vrouwen;
34. Patiënten met een slechte therapietrouw, een handicap voor zelfzorg en die niet kunnen garanderen dat ze de protocolvereisten volgen;
35. Proefpersonen die om verschillende redenen ongeschikt worden geacht voor deelname aan dit onderzoek, ter beoordeling van de onderzoeker.