Klinische Phase-I-Studie zu GB222 zur Bewertung der Sicherheits-, Verträglichkeits- und PK-Profile.

Einschlusskriterien:

Die Patienten können nur aufgenommen werden, wenn sie die folgenden Einschlusskriterien erfüllen:

1. Alter ≥ 18 Jahre, männlich oder weiblich;
2. Verstehen Sie die Studienverfahren und -inhalte und unterschreiben Sie freiwillig die schriftliche Einwilligungserklärung;
3. Histologisch oder zytologisch bestätigtes fortgeschrittenes hochgradiges Gliom, das auf eine konventionelle Behandlung nicht anspricht und für eine multidisziplinäre Behandlung ungeeignet ist, WHO-Grade III-IV;
4. Krankheitsprogression (Rezidiv) nach Erstlinienbehandlung, einschließlich Operation, Strahlentherapie und Temozolomid-Chemotherapie;
5. MRT bestätigte Tumorprogression (innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung des Prüfpräparats);
6. KPS-Score ≥50;
7. Lebenserwartung≥3 Monate;
8. Die Resektion von rezidivierten Hirntumoren wird mindestens 4 Wochen vor der Anwendung von Prüfpräparaten durchgeführt, oder eine serotaktische Mamographie-Biopsie von Hirntumoren wird mindestens 2 Wochen vor der Verwendung von Prüfpräparaten durchgeführt;
9. Die Strahlentherapie wird mindestens 12 Wochen vor der Verwendung von Prüfprodukten durchgeführt, es sei denn, die Größe des rezidivierten Tumors ist größer als die der Stelle, an der die Strahlentherapie durchgeführt wurde, oder eine histologisch bestätigte Tumorprogression;
10. Die Chemotherapie wird mindestens 4 Wochen vor der Anwendung der Prüfpräparate abgeschlossen;
11. Mindestens eine messbare und auswertbare Tumorläsion (gemäß RANO-Kriterien);
12. Vor der Verwendung des Prüfpräparats müssen sich alle Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der vorherigen Behandlung auf das in den Einschlusskriterien angegebene Niveau, Grad 0 oder 1, erholen (das Folgende ist ausgeschlossen – einschließlich, aber nicht beschränkt auf Alopezie, Laborparameter in den Einschlusskriterien und häufige Lymphozytopenie nach Behandlung mit Temozolomid);
13. Die Prüfpräparate können nach 5 Halbwertszeiten anderer zuvor verwendeter Prüfpräparate, nach 4 Wochen zytotoxischer Wirkstoffe (23 Tage für Temozolomid, 6 Wochen für Nitrosoharnstoffe) und nach 4 Wochen monoklonaler Antikörper (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was verwendet wird) verwendet werden ist länger);
14. Patienten ohne schwere hämatologische, kardiopulmonale, hepatorenale Erkrankung, Hämoglobin (Hb) ≥9 g/dl, Leukozytenzahl ≥3,5×109/l, Neutrophile ≥1,5×109/l, Blutplättchen ≥100×109/l; Serum-Kreatinin (Cr) ≤ 1,5 x ULN oder berechneter Wert der Kreatinin-Clearance *≥ 50 ml/min; Urinprotein < 2+ oder weniger als 1,0 g/L (wenn das Urinprotein im Routine-Urintest ≥2+ oder 1,0 g/L zu Studienbeginn beträgt, muss ein quantitativer Test des 24-Stunden-Urinproteins durchgeführt werden. Wenn es < 1 g/24 Stunden ist, können die Probanden eingeschrieben werden); Gesamtbilirubin < 1,0 x ULN, Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) < 2,5 x ULN; International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,0 x ULN und Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,0 x ULN;
15. Frauen im gebärfähigen Alter haben einen negativen Schwangerschaftstest; Männer oder Frauen verpflichten sich, während des gesamten Studienzeitraums und innerhalb von 6 Monaten nach Ende dieser Studie medizinisch bestätigte wirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden.
16. Die Patienten können wie geplant Nachuntersuchungen erhalten, gut mit den Prüfärzten kommunizieren und die Studie gemäß den Anforderungen der Studie abschließen. *Ccr für Männer = (140-Alter) × Körpergewicht (kg)/(72 × Scr (mg/dl)); oder Ccr für Frauen=[(140-Alter)×Körpergewicht (kg)]/[85×Scr (mg/dl)]

Ausschlusskriterien:

Die Probanden dürfen nicht an dieser klinischen Studie teilnehmen, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Patienten mit Hirnneoplasmen, die im Hirnstamm auftreten;
2. Subjekte mit diffuser meningealer Ausbreitung;
3. Personen, die zuvor andere bösartige Erkrankungen hatten (ausgenommen geheiltes Zervixkarzinom in situ und Basalzellkarzinom der Haut), dürfen nicht an der Studie teilnehmen, es sei denn, sie/er ist mindestens 2 Jahre vor der Aufnahme in diese Studie vollständig geheilt und benötigt jetzt oder keine andere Behandlung während der Studienzeit.
4. Probanden mit aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankungen;
5. Probanden, die innerhalb von 6 Monaten vor der Verwendung von Prüfprodukten eine Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Therapien erhalten haben;
6. Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor der Anwendung von Prüfprodukten eine große Dosis systemischer Glukokortikoide erhalten haben, die Dexamethason > 4,1 mg/d oder einer äquivalenten Dosis entspricht, Verabreichung über 3 aufeinanderfolgende Tage[3].
7. Patienten, die zuvor eine isotopische Strahlentherapie, eine implantierte Chemotherapie, eine stereotaktische Strahlentherapie oder eine lokale Injektion oder konvektionsunterstützte Abgabe (CED) erhalten haben;
8. Die Anamnese oder Testergebnisse, die thrombotische Erkrankungen innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung zeigen;
9. Probanden, die sich während des Behandlungszeitraums der Studie innerhalb von 4 Wochen vor der Verwendung von Prüfprodukten größeren chirurgischen Eingriffen unterzogen, ein signifikantes Trauma erlitten oder voraussichtlich einen größeren chirurgischen Eingriff erhalten;
10. Patienten, die sich innerhalb von 48 Stunden vor der Verwendung des ersten monoklonalen Antikörpers kleineren chirurgischen Eingriffen (einschließlich Kanülierung) unterzogen und nach Ermessen des Prüfarztes als Blutungsneigung eingestuft werden;
11. Personen, die derzeit oder kürzlich (innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis des monoklonalen Antikörpers) Aspirin (> 325 mg/Tag) oder andere nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs) verwendet haben, von denen bekannt ist, dass sie die Thrombozytenfunktion hemmen;
12. Patienten, die derzeit oder kürzlich (innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis des monoklonalen Antikörpers) mit einer Gesamtdosis oraler oder parenteraler Antikoagulanzien oder Thrombolysetherapien behandelt werden;
13. Anamnese oder Untersuchungsergebnisse, die eine angeborene Blutungsneigung oder Gerinnungsstörungen zeigen und damit das Blutungsrisiko erhöhen;
14. Patienten mit komplizierten schweren inneren Erkrankungen, einschließlich unkontrolliertem Diabetes mellitus, aktivem Magen-Darm-Geschwür, aktiver Blutung usw.;
15. Unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck > 140 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg);
16. Patienten, die zuvor eine hypertensive Krise oder hypertensive Enzephalopathie hatten;
17. Patienten mit klinisch signifikanten (z. B. aktiven) zerebrovaskulären Erkrankungen, z. B. zerebrovaskulärer Unfall (CVA) oder transitorische ischämische Attacke (TIA) (≤6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (≤6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, kongestives Herz Versagen (New York Heart Association Grad III oder höher), Probanden, die während des Studienzeitraums medikamentöse Therapien benötigen, die die Studienbehandlung beeinträchtigen können, oder Probanden mit schwerer Arrhythmie, die nicht durch Medikamente kontrolliert werden kann;
18. Probanden mit signifikanten Gefäßerkrankungen innerhalb von 6 Monaten vor der Verwendung von Prüfprodukten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Aortenaneurysma, das eine Reparaturoperation erfordert, oder kürzlich aufgetretene Arterienthrombose);
19. Probanden mit nicht geheilter Wunde, aktivem Magengeschwür oder Fraktur;
20. Patienten, bei denen eine tracheoösophageale Fistel diagnostiziert wurde;
21. Patienten mit Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraperitonealem Abszess in der Krankengeschichte;
22. Patienten mit aktiver Infektion (≥ CTCAE-Grad 2);
23. Früher oder derzeit an einer aktiven Infektion mit Lungentuberkulose (TB) leidend;
24. Einer der folgenden Antikörper ist positiv: Hepatitis-C-Antikörper (HCV-Ab), Antikörper gegen das erworbene Immunschwächesyndrom (Anti-HIV) und Anti-Treponema-pallidum-Antikörper (TP-Ab);
25. Positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und Hepatitis-B-Virus-Desoxyribonukleinsäure (HBV-DNA) aus dem peripheren Blut > 103 Kopien/l, wenn HBV-DNA-Titertest < 103 Kopien/l, und der Prüfarzt der Ansicht ist, dass chronische Hepatitis B stabil ist und die Risiken nicht erhöhen können, können die Probanden eingeschrieben werden;
26. Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor der Anwendung dieses Prüfpräparats oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten der vorherigen Prüfpräparate (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) andere Prüfpräparate verwendet oder innerhalb von 28 Tagen Prüfpräparate verwendet haben;
27. Patienten, die Impfungen gegen Infektionen erhalten haben (z. Influenza-Impfung, Windpocken-Impfung etc.) innerhalb von 4 Wochen vor Einschreibung;
28. Patienten mit Drogen- oder Alkoholabhängigkeit (d. h. wöchentlicher Alkoholkonsum > 14 Einheiten, eine Einheit Alkohol = 360 ml Bier oder 45 ml 40 %ige Spirituosen oder 150 ml Wein)
29. Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung und klinischen Symptomen;
30. Patienten mit peripherer Neuropathie ≥ CTCAE-Grad 2
31. Personen, von denen bekannt ist, dass sie gegen monoklonale Anti-VEGF-Antikörper oder einen ihrer Hilfsstoffe allergisch sind, oder Personen, von denen bekannt ist, dass sie in der Krankengeschichte allergische Erkrankungen oder eine allergische Konstitution haben;
32. Probanden, die vor der Studie monoklonale Anti-VEGF-Antikörper oder ähnliche Produkte erhalten haben;
33. Schwangere und stillende Frauen;
34. Patienten, die eine schlechte Compliance haben, sich nicht selbst versorgen können und die Einhaltung der Protokollanforderungen nicht garantieren können;
35. Probanden, die nach Ermessen des Prüfarztes aus verschiedenen Gründen als ungeeignet für die Teilnahme an dieser Studie angesehen werden.