Studio clinico di fase I su GB222 per valutare i profili di sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica.

Criterio di inclusione:

I pazienti possono essere arruolati solo se soddisfano i seguenti criteri di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni, maschio o femmina;
2. Comprendere le procedure e i contenuti dello studio e firmare volontariamente il modulo di consenso informato scritto;
3. Glioma avanzato di alto grado confermato istologicamente o citologicamente che non ha risposto al trattamento convenzionale e non è idoneo a ricevere un trattamento multidisciplinare, gradi OMS III-IV;
4. Progressione della malattia (recidiva) dopo il trattamento di prima linea comprendente chirurgia, radioterapia e chemioterapia con temozolomide;
5. La risonanza magnetica ha confermato la progressione del tumore (entro 14 giorni prima della somministrazione del prodotto sperimentale);
6. punteggio KPS ≥50;
7. Aspettativa di vita≥3 mesi;
8. La resezione dei tumori cerebrali recidivati ​​viene eseguita almeno 4 settimane prima dell'uso di prodotti sperimentali, o la biopsia mammografica sereotattica dei tumori cerebrali viene eseguita almeno 2 settimane prima dell'uso di prodotti sperimentali;
9. La radioterapia viene eseguita almeno 12 settimane prima dell'uso dei prodotti sperimentali, a meno che la dimensione aumentata del tumore recidivato sia maggiore di quella del sito che ha ricevuto la radioterapia o la progressione del tumore istologicamente confermata;
10. La chemioterapia è completata almeno 4 settimane prima dell'uso dei prodotti sperimentali;
11. Almeno una lesione tumorale misurabile e valutabile (secondo i criteri RANO);
12. Prima dell'uso del prodotto sperimentale, tutte le reazioni avverse correlate al trattamento precedente devono recuperare al livello specificato nei criteri di inclusione, grado 0 o 1 (è escluso quanto segue, incluso ma non limitato all'alopecia, parametri di laboratorio nei criteri di inclusione e comune linfocitopenia dopo trattamento con temozolomide);
13. I prodotti sperimentali possono essere utilizzati dopo 5 emivite di altri prodotti sperimentali utilizzati in precedenza, dopo 4 settimane di agenti citotossici (23 giorni per temozolomide, 6 settimane per nitrosouree) e dopo 4 settimane di anticorpi monoclonali (o 5 emivite, a seconda di quale è più lungo);
14. Soggetti che non presentano gravi malattie ematologiche, cardiopolmonari, epatorenali, emoglobina (Hb) ≥9 g/dl, conta leucocitaria ≥3,5×109/L, neutrofili ≥1,5×109/L, piastrine≥100×109/L; creatinina sierica (Cr) ≤1,5xULN o valore calcolato della clearance della creatinina *≥50 ml/min; proteine ​​urinarie < 2+ o inferiori a 1,0 g/L (se le proteine ​​urinarie nel test delle urine di routine sono ≥2+ o 1,0 g/L al basale, deve essere eseguito un test quantitativo delle proteine ​​urinarie delle 24 ore. Se è < 1g/24 ore, i soggetti possono essere arruolati); bilirubina totale < 1,0xULN, aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) <2,5xULN; rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,0xULN, tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT)≤1,0xULN;
15. Le donne in età fertile hanno un test di gravidanza negativo; maschi o femmine accettano di adottare misure contraccettive efficaci confermate dal punto di vista medico durante l'intero periodo di studio ed entro 6 mesi dopo la fine di questo studio.
16. I pazienti possono ricevere visite di follow-up come programmato, comunicare bene con gli investigatori e completare lo studio come richiesto dallo studio. *Ccr per i maschi=(140-età) × peso corporeo (kg)/(72×Scr (mg/dl)); o Ccr per le femmine=[(140-età)×peso corporeo (kg)]/[85×Scr (mg/dl)]

Criteri di esclusione:

I soggetti non possono partecipare a questo studio clinico se soddisfano uno dei seguenti criteri:

1. Soggetti con neoplasie cerebrali che si verificano nel tronco encefalico;
2. Soggetti con disseminazione meningea diffusa;
3. I soggetti che in precedenza avevano altri tumori maligni (esclusi il carcinoma cervicale in situ curato e il carcinoma a cellule basali della pelle) non sono autorizzati a partecipare allo studio a meno che non siano completamente guariti almeno 2 anni prima di essere arruolati in questo studio e non richiedano altri trattamenti ora o durante il periodo di studio.
4. Soggetti con malattie autoimmuni attive, note o sospette;
5. Soggetti che hanno ricevuto un trattamento con terapie immunosoppressive sistemiche entro 6 mesi prima dell'uso di prodotti sperimentali;
6. Soggetti che hanno ricevuto una dose elevata di glucocorticoidi sistemici entro 2 settimane prima dell'uso dei prodotti sperimentali, equivalente a desametasone >4,1 mg/die o dose equivalente, somministrazione per 3 giorni consecutivi[3].
7. Soggetti che hanno ricevuto in precedenza radioterapia isotopica, chemioterapia impiantata, radioterapia stereotassica o iniezione locale o consegna con convezione potenziata (CED);
8. La storia medica o i risultati dei test che mostrano malattie trombotiche entro 6 mesi prima dell'arruolamento;
9. Soggetti che hanno ricevuto procedure chirurgiche più estese, hanno subito traumi significativi o si prevedeva di ricevere un intervento chirurgico maggiore durante il periodo di trattamento dello studio entro 4 settimane prima dell'uso di prodotti sperimentali;
10. - Soggetti che hanno ricevuto procedure chirurgiche minori (inclusa la cannulazione) entro 48 ore prima dell'uso del primo anticorpo monoclonale e sono considerati con tendenza al sanguinamento a discrezione dello sperimentatore;
11. Soggetti che attualmente o recentemente (nei 10 giorni precedenti la prima dose di anticorpo monoclonale) hanno utilizzato aspirina (>325 mg/die) o altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) noti per inibire la funzione piastrinica;
12. Soggetti che attualmente o recentemente (entro 10 giorni prima della prima dose di anticorpo monoclonale) sono trattati con dose intera di anticoagulanti orali o parenterali o terapie trombolitiche;
13. L'anamnesi o i risultati dei test che mostrano una tendenza ereditaria al sanguinamento o disturbi della coagulazione, aumentando così i rischi di sanguinamento;
14. Pazienti con malattie interne gravi complicate, compreso diabete mellito non controllato, ulcera gastrointestinale attiva, sanguinamento attivo ecc.;
15. Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica >140 mmHg e/o pressione diastolica >90 mmHg);
16. Pazienti che in precedenza hanno avuto crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva;
17. Soggetti con malattie cerebrovascolari clinicamente significative (ad es. attive), ad es. accidente cerebrovascolare (CVA) o attacco ischemico transitorio (TIA) (≤6 mesi prima dell'arruolamento), infarto del miocardio (≤6 mesi prima dell'arruolamento), angina pectoris instabile, cuore congestizio fallimento (grado III o superiore della New York Heart Association), soggetti che richiedono terapie farmacologiche durante il periodo di studio che possono interferire con il trattamento in studio o soggetti con aritmia grave che non può essere controllata dai farmaci;
18. - Soggetti con malattie vascolari significative nei 6 mesi precedenti l'uso di prodotti sperimentali (inclusi, ma non limitati a, aneurisma aortico che richiede un intervento chirurgico di riparazione o recente trombosi dell'arteria);
19. Soggetti con ferita non curata, ulcera peptica attiva o frattura;
20. Soggetti a cui viene diagnosticata una fistola tracheoesofagea;
21. Soggetti con anamnesi di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intraperitoneale;
22. Soggetti con infezione attiva (≥CTCAE grado 2);
23. Precedentemente o attualmente affetto da tubercolosi polmonare attiva (TBC);
24. Uno qualsiasi dei seguenti è positivo: anticorpo dell'epatite C (HCV-Ab), anticorpo della sindrome da immunodeficienza acquisita (Anti-HIV) e anticorpo anti-treponema pallidum (TP-Ab);
25. Antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo e acido desossiribonucleico del virus dell'epatite B nel sangue periferico (HBV-DNA) >103 copie/L, se il test del titolo dell'HBV-DNA è <103 copie/L, e lo sperimentatore ritiene che l'epatite B cronica sia stabile e non può aumentare i rischi, i soggetti possono essere arruolati;
26. Pazienti che avevano utilizzato altri farmaci sperimentali entro 28 giorni prima dell'uso di questo farmaco sperimentale o entro 5 emivite dei precedenti farmaci sperimentali (qualunque sia il più lungo) o avevano utilizzato dispositivi medici sperimentali entro 28 giorni;
27. Pazienti che hanno ricevuto vaccini anti-infettivi (ad es. vaccino antinfluenzale, vaccino contro la varicella ecc.) entro 4 settimane prima dell'arruolamento;
28. Soggetti con dipendenza da droghe o dipendenza da alcol (cioè, consumo settimanale di alcol > 14 unità, una unità di alcol = 360 ml di birra o 45 ml di liquore al 40% o 150 ml di vino)
29. Soggetti con malattia polmonare interstiziale e sintomi clinici;
30. Soggetti con neuropatia periferica ≥ CTCAE grado 2
31. Soggetti che sono noti per essere allergici all'anticorpo monoclonale anti-VEGF o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti, o soggetti che hanno una storia clinica di malattie allergiche o costituzione allergica;
32. Soggetti che hanno ricevuto anticorpi monoclonali anti-VEGF o prodotti simili prima dello studio;
33. Donne in gravidanza e in allattamento;
34. Pazienti con scarsa compliance, disabilità nella cura di sé e non possono garantire di seguire i requisiti del protocollo;
35. - Soggetti che sono considerati non idonei a partecipare a questo studio per vari motivi a discrezione dello sperimentatore.