Fáze I klinické studie GB222 k vyhodnocení profilů bezpečnosti, snášenlivosti a PK.

Kritéria pro zařazení:

Pacienti mohou být zapsáni pouze v případě, že splňují všechna následující kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let, muž nebo žena;
2. Porozumět postupům a obsahu studie a dobrovolně podepsat písemný informovaný souhlas;
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzený pokročilý gliom vysokého stupně, který nereagoval na konvenční léčbu a není vhodný pro multidisciplinární léčbu, WHO stupně III-IV;
4. Progrese onemocnění (recidiva) po léčbě první linie včetně chirurgického zákroku, radioterapie a chemoterapie temozolomidem;
5. MRI potvrdila progresi tumoru (do 14 dnů před podáním hodnoceného přípravku);
6. skóre KPS ≥50;
7. Očekávaná délka života ≥ 3 měsíce;
8. Resekce relabujících mozkových nádorů se provádí minimálně 4 týdny před použitím hodnocených přípravků nebo sereotaktická mamografická biopsie mozkových tumorů minimálně 2 týdny před použitím hodnocených přípravků;
9. Radioterapie se provádí nejméně 12 týdnů před použitím hodnocených přípravků, pokud není zvětšení velikosti recidivovaného tumoru větší než v místě radioterapie nebo histologicky potvrzená progrese tumoru;
10. Chemoterapie je ukončena nejméně 4 týdny před použitím hodnocených přípravků;
11. Alespoň jedna měřitelná a hodnotitelná nádorová léze (v souladu s kritérii RANO);
12. Před použitím hodnoceného přípravku se všechny nežádoucí účinky související s předchozí léčbou musí vrátit na úroveň specifikovanou v zařazovacích kritériích, stupeň 0 nebo 1 (následující je vyloučeno – mimo jiné včetně alopecie, laboratorních parametrů v zařazovacích kritériích a běžná lymfocytopenie po léčbě temozolomidem);
13. Zkoumané přípravky lze použít po 5 poločasech jiných dříve používaných hodnocených přípravků, po 4 týdnech cytotoxických látek (23 dnů u temozolomidu, 6 týdnů u nitrosomočovin) a po 4 týdnech monoklonálních protilátek (nebo po 5 poločasech, podle toho, který je delší);
14. Subjekty, které nemají žádné závažné hematologické, kardiopulmonální, hepatorenální onemocnění, hemoglobin (Hb) ≥9g/dl, počet bílých krvinek ≥3,5×109/l, neutrofily ≥1,5×109/l, krevní destičky ≥100×109/l; sérový kreatinin (Cr) ≤1,5xULN nebo vypočtená hodnota clearance kreatininu *≥50 ml/min; bílkovina v moči < 2+ nebo méně než 1,0 g/l (pokud je bílkovina v moči v rutinním testu moči ≥ 2+ nebo 1,0 g/l na začátku, je třeba provést kvantitativní test bílkovin v moči za 24 hodin. Pokud je < 1g/24 hodin, předměty lze zapsat); celkový bilirubin < 1,0xULN, aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) <2,5xULN; mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,0xULN a protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT)≤1,0xULN;
15. Ženy ve fertilním věku mají negativní těhotenský test; muži nebo ženy souhlasí s přijetím lékařsky potvrzených účinných antikoncepčních opatření během celého období studie a do 6 měsíců po ukončení této studie.
16. Pacienti mohou přijímat následné návštěvy podle plánu, dobře komunikovat s vyšetřovateli a dokončit studii, jak studie vyžaduje. *Ccr pro muže = (140 let) × tělesná hmotnost (kg)/(72 × Scr (mg/dl)); nebo Ccr pro ženy=[(140-věk)×tělesná hmotnost (kg)]/[85×Scr (mg/dl)]

Kritéria vyloučení:

Subjekty se nemohou této klinické studie zúčastnit, pokud splňují některé z následujících kritérií:

1. Subjekty s mozkovými novotvary, které se vyskytují v mozkovém kmeni;
2. Subjekty s difúzním meningeálním šířením;
3. Subjekty, které dříve měly jiné malignity (kromě vyléčeného cervikálního karcinomu in situ a kožního bazocelulárního karcinomu), se studie nemohou zúčastnit, pokud se jim úplně neulevilo alespoň 2 roky před zařazením do této studie a nevyžadují nyní žádnou jinou léčbu nebo během studijního období.
4. Subjekty, které mají aktivní, známá nebo suspektní autoimunitní onemocnění;
5. Subjekty, které byly léčeny systémovými imunosupresivními terapiemi během 6 měsíců před použitím hodnocených produktů;
6. Subjekty, které dostaly velkou dávku systémových glukokortikoidů během 2 týdnů před použitím hodnocených přípravků, což je ekvivalentní dexamethasonu > 4,1 mg/den nebo ekvivalentní dávce, podávání po dobu 3 po sobě jdoucích dnů[3].
7. Subjekty, které dříve dostávaly izotopovou radioterapii, implantovanou chemoterapii, stereotaktickou radioterapii nebo lokální injekci nebo konvekční podávání (CED);
8. anamnéza nebo výsledky testů ukazující trombotické onemocnění během 6 měsíců před zařazením;
9. Subjekty, které podstoupily větší chirurgické zákroky, prodělaly významné trauma nebo u kterých se očekávalo, že podstoupí větší chirurgický zákrok během období studijní léčby během 4 týdnů před použitím zkoumaných produktů;
10. Subjekty, které podstoupily menší chirurgické zákroky (včetně kanylace) během 48 hodin před použitím první monoklonální protilátky a jsou považovány za osoby se sklonem ke krvácení podle uvážení zkoušejícího;
11. Subjekty, které v současné době nebo nedávno (během 10 dnů před první dávkou monoklonální protilátky) užívaly aspirin (>325 mg/den) nebo jiné nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), o kterých je známo, že inhibují funkci krevních destiček;
12. Subjekty, které jsou v současné době nebo nedávno (během 10 dnů před první dávkou monoklonální protilátky) léčeny celou dávkou perorálních nebo parenterálních antikoagulancií nebo trombolytických terapií;
13. anamnéza nebo výsledky testů ukazující dědičnou tendenci ke krvácení nebo koagulační poruchy, čímž se zvyšuje riziko krvácení;
14. Pacienti s komplikovanými závažnými interními chorobami, včetně nekontrolovaného diabetes mellitus, aktivního vředu trávicího traktu, aktivního krvácení atd.;
15. Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak >140 mmHg a/nebo diastolický tlak >90 mmHg);
16. Pacienti, kteří dříve měli hypertenzní krizi nebo hypertenzní encefalopatii;
17. Jedinci s klinicky významnými (např. aktivními) cerebrovaskulárními onemocněními, např. cerebrovaskulární příhodou (CVA) nebo tranzitorní ischemickou atakou (TIA) (≤ 6 měsíců před zařazením), infarktem myokardu (≤ 6 měsíců před zařazením), nestabilní anginou pectoris, městnavým srdcem selhání (Stupeň III nebo vyšší New York Heart Association), subjekty, které během období studie vyžadují lékové terapie, které mohou narušovat studijní léčbu, nebo subjekty se závažnou arytmií, kterou nelze kontrolovat léky;
18. Subjekty s významnými vaskulárními onemocněními během 6 měsíců před použitím zkoumaných produktů (včetně, aniž by byl výčet omezující, aneuryzmatu aorty vyžadujícího reparační operaci nebo nedávné trombózy tepny);
19. Subjekty s nevyléčenou ranou, aktivním peptickým vředem nebo zlomeninou;
20. Subjekty, u kterých byla diagnostikována tracheoezofageální píštěl;
21. Subjekty, které mají v anamnéze abdominální píštěl, gastrointestinální perforaci nebo intraperitoneální absces;
22. Jedinci, kteří mají aktivní infekci (≥CTCAE stupeň 2);
23. dříve nebo v současnosti trpící infekcí aktivní plicní tuberkulózou (TB);
24. Cokoli z následujícího je pozitivní: protilátka proti hepatitidě C (HCV-Ab), protilátka proti syndromu získané imunodeficience (Anti-HIV) a protilátka proti treponema pallidum (TP-Ab);
25. Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a deoxyribonukleová kyselina viru hepatitidy B v periferní krvi (HBV-DNA) >103 kopií/l, pokud test titru HBV-DNA <103 kopií/l, a výzkumník se domnívá, že chronická hepatitida B je stabilní a nemůže zvyšovat rizika, předměty lze zapsat;
26. Pacienti, kteří užili jiné hodnocené léky do 28 dnů před užitím tohoto hodnoceného léku nebo do 5 poločasů předchozích hodnocených léků (podle toho, co je delší) nebo použili hodnocený zdravotnický prostředek do 28 dnů;
27. Pacienti, kteří dostali jakékoli protiinfekční vakcíny (např. vakcína proti chřipce, vakcína proti planým neštovicím atd.) do 4 týdnů před zařazením;
28. Subjekty s drogovou závislostí nebo závislostí na alkoholu (tj. týdenní spotřeba alkoholu > 14 jednotek, jedna jednotka alkoholu = 360 ml piva nebo 45 ml 40% alkoholu nebo 150 ml vína)
29. Subjekty s intersticiálním plicním onemocněním a klinickými příznaky;
30. Subjekty s periferní neuropatií ≥ CTCAE stupně 2
31. Subjekty, o kterých je známo, že jsou alergičtí na anti-VEGF monoklonální protilátku nebo kteroukoli z jejích pomocných látek, nebo jedinci, o kterých je známo, že mají v anamnéze alergická onemocnění nebo alergickou konstituci;
32. Subjekty, které před studií dostaly monoklonální protilátku proti VEGF nebo podobné produkty;
33. Těhotné a kojící ženy;
34. Pacienti, kteří mají špatnou komplianci, nemohou se starat o sebe a nemohou zaručit dodržování požadavků protokolu;
35. Subjekty, které jsou z různých důvodů podle uvážení výzkumníka považovány za nevhodné pro účast v této studii.