Клиническое исследование фазы I GB222 для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетических профилей.

Критерии включения:

Пациенты могут быть зачислены только в том случае, если они соответствуют следующим всем критериям включения:

1. Возраст ≥ 18 лет, мужчина или женщина;
2. Понять процедуры и содержание исследования и добровольно подписать письменную форму информированного согласия;
3. Гистологически или цитологически подтвержденная прогрессирующая глиома высокой степени злокачественности, не поддающаяся обычному лечению и не подходящая для мультидисциплинарного лечения, классы III-IV по ВОЗ;
4. Прогрессирование заболевания (рецидив) после лечения первой линии, включая хирургическое вмешательство, лучевую терапию и химиотерапию темозоломидом;
5. МРТ подтвердила прогрессирование опухоли (в течение 14 дней до введения исследуемого препарата);
6. показатель KPS ≥50;
7. Ожидаемая продолжительность жизни≥3 месяцев;
8. Резекцию рецидивирующих опухолей головного мозга проводят не менее чем за 4 недели до применения исследуемых препаратов или сереотаксическую мамографическую биопсию опухолей головного мозга проводят не менее чем за 2 недели до применения исследуемых препаратов;
9. Лучевую терапию проводят не менее чем за 12 недель до использования исследуемых продуктов, за исключением случаев, когда увеличенный размер рецидива опухоли превышает размер участка, подвергшегося лучевой терапии, или гистологически подтвержденного прогрессирования опухоли;
10. Химиотерапию завершают не менее чем за 4 недели до применения исследуемых продуктов;
11. По крайней мере одно измеримое и оцениваемое опухолевое поражение (в соответствии с критериями RANO);
12. Перед использованием исследуемого продукта все побочные реакции, связанные с предшествующим лечением, должны пройти до уровня, указанного в критериях включения, степени 0 или 1 (следующее исключено, включая, помимо прочего, алопецию, лабораторные параметры в критериях включения и распространенная лимфоцитопения после лечения темозоломидом);
13. Исследуемые продукты можно использовать после 5 периодов полураспада других ранее использовавшихся исследуемых продуктов, после 4 недель цитотоксических агентов (23 дня для темозоломида, 6 недель для нитрозомочевины) и после 4 недель моноклональных антител (или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что длиннее);
14. Субъекты без серьезных гематологических, сердечно-легочных, гепаторенальных заболеваний, гемоглобина (Hb) ≥9 г/дл, количества лейкоцитов ≥3,5×109/л, нейтрофилов ≥1,5×109/л, тромбоцитов ≥100×109/л; креатинин сыворотки (Кр) ≤1,5xВГН или расчетное значение клиренса креатинина *≥50 мл/мин; белок мочи < 2+ или менее 1,0 г/л (если белок мочи в обычном анализе мочи составляет ≥2+ или 1,0 г/л исходно, необходимо провести количественный анализ белка мочи за 24 часа. Если он < 1 г/24 часа, субъекты могут быть зачислены); общий билирубин <1,0xВГН, аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) <2,5xВГН; международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,0xВГН, протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,0xВГН;
15. Женщины детородного возраста имеют отрицательный тест на беременность; мужчины или женщины соглашаются применять подтвержденные медицинскими показаниями эффективные меры контрацепции в течение всего периода исследования и в течение 6 месяцев после окончания этого исследования.
16. Пациенты могут получать последующие визиты в соответствии с графиком, хорошо общаться с исследователями и завершать исследование в соответствии с требованиями исследования. *Ccr для мужчин = (возраст 140) × масса тела (кг)/(72 × Scr (мг/дл)); или Ccr для женщин = [(возраст 140)×масса тела (кг)]/[85×Scr (мг/дл)]

Критерий исключения:

Субъектам не разрешается участвовать в этом клиническом исследовании, если они соответствуют любому из следующих критериев:

1. Субъекты с новообразованиями головного мозга, возникающими в стволе головного мозга;
2. Субъекты с диффузной менингеальной диссеминацией;
3. Субъекты, у которых ранее были другие злокачественные новообразования (за исключением излеченной карциномы шейки матки in situ и базально-клеточной карциномы кожи), не допускаются к участию в исследовании, если они полностью не выздоровели по крайней мере за 2 года до включения в это исследование и не нуждаются в другом лечении сейчас или в период учебы.
4. Субъекты с активными, известными или подозреваемыми аутоиммунными заболеваниями;
5. Субъекты, получавшие системную иммуносупрессивную терапию в течение 6 месяцев до использования исследуемых продуктов;
6. Субъекты, получавшие большую дозу системных глюкокортикоидов в течение 2 недель до использования исследуемых продуктов, что эквивалентно дексаметазону >4,1 мг/сут или эквивалентной дозе, вводили в течение 3 дней подряд [3].
7. Субъекты, которые ранее получали изотопную лучевую терапию, имплантированную химиотерапию, стереотаксическую лучевую терапию или местную инъекцию или доставку с усилением конвекции (CED);
8. История болезни или результаты анализов, свидетельствующие о тромботических заболеваниях в течение 6 месяцев до зачисления;
9. Субъекты, перенесшие более масштабные хирургические вмешательства, перенесшие серьезную травму или ожидаемые серьезные хирургические вмешательства в течение периода исследуемого лечения в течение 4 недель до использования исследуемых продуктов;
10. Субъекты, которые подверглись незначительным хирургическим вмешательствам (включая канюлирование) в течение 48 часов до использования первого моноклонального антитела и считаются склонными к кровотечениям по усмотрению исследователя;
11. Субъекты, которые в настоящее время или недавно (в течение 10 дней до первой дозы моноклонального антитела) принимали аспирин (> 325 мг / день) или другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые, как известно, ингибируют функцию тромбоцитов;
12. Субъекты, которые в настоящее время или недавно (в течение 10 дней до первой дозы моноклонального антитела) получают полную дозу пероральных или парентеральных антикоагулянтов или тромболитическую терапию;
13. История болезни или результаты анализов, свидетельствующие о наследственной склонности к кровотечениям или нарушениях свертываемости крови, что увеличивает риск кровотечения;
14. Больные с осложненными тяжелыми заболеваниями внутренних органов, включая неконтролируемый сахарный диабет, активную язву желудочно-кишечного тракта, активное кровотечение и др.;
15. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление >140 мм рт.ст. и/или диастолическое давление >90 мм рт.ст.);
16. Пациенты, ранее перенесшие гипертонический криз или гипертоническую энцефалопатию;
17. Субъекты с клинически значимыми (например, активными) цереброваскулярными заболеваниями, например, инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) (≤6 месяцев до включения), инфарктом миокарда (≤6 месяцев до включения), нестабильной стенокардией, застойным сердцем недостаточность (класс III или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), субъекты, которым требуется лекарственная терапия в течение периода исследования, что может помешать исследуемому лечению, или субъекты с серьезной аритмией, которую нельзя контролировать с помощью лекарств;
18. Субъекты со значительными сосудистыми заболеваниями в течение 6 месяцев до использования исследуемых продуктов (включая, помимо прочего, аневризму аорты, требующую хирургического вмешательства, или недавний тромбоз артерии);
19. Субъекты с невылеченной раной, активной пептической язвой или переломом;
20. Субъекты, у которых диагностирован трахеопищеводный свищ;
21. Субъекты, имеющие в анамнезе абдоминальный свищ, перфорацию желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшинный абсцесс;
22. Субъекты с активной инфекцией (≥CTCAE степени 2);
23. ранее или в настоящее время болел активным туберкулезом легких (ТБ);
24. Любое из следующего является положительным: антитело к гепатиту С (HCV-Ab), антитело к синдрому приобретенного иммунодефицита (анти-ВИЧ) и антитело к бледной трепонеме (TP-Ab);
25. Положительный поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) и дезоксирибонуклеиновая кислота вируса гепатита В периферической крови (HBV-ДНК) >103 копий/л, если тест на титр ДНК ВГВ <103 копий/л, и исследователь считает, что хронический гепатит В стабилен и нельзя увеличивать риски, субъекты могут быть зачислены;
26. Пациенты, которые использовали другие исследуемые препараты в течение 28 дней до применения этого исследуемого препарата или в течение 5 периодов полувыведения предыдущих исследуемых препаратов (в зависимости от того, что дольше) или использовали исследуемое медицинское изделие в течение 28 дней;
27. Пациенты, получившие какие-либо противоинфекционные вакцины (например, вакцина против гриппа, ветряной оспы и т. д.) в течение 4 недель до зачисления;
28. Субъекты с наркотической или алкогольной зависимостью (т. е. еженедельное потребление алкоголя > 14 единиц, одна единица алкоголя = 360 мл пива или 45 мл 40% ликера или 150 мл вина)
29. Субъекты с интерстициальным заболеванием легких и клиническими симптомами;
30. Субъекты с периферической невропатией ≥ CTCAE степени 2
31. Субъекты, о которых известно, что они имеют аллергию на моноклональное антитело против VEGF или любой из его эксципиентов, или субъекты, о которых известно, что в анамнезе есть аллергические заболевания или аллергическая конституция;
32. Субъекты, получившие моноклональные антитела против VEGF или аналогичные продукты перед исследованием;
33. Беременные и кормящие женщины;
34. Пациенты с плохой комплаентностью, неспособностью к самообслуживанию и не могут гарантировать соблюдение требований протокола;
35. Субъекты, которые считаются непригодными для участия в этом исследовании по разным причинам на усмотрение исследователя.