Colistine nébulisée pour la prévention des PAV à Gram négatif. (VAPICO)

INTRODUCTION La pneumonie en unité de soins intensifs (USI) constitue l'infection la plus fréquente et est le plus souvent associée à l'application de la ventilation mécanique. La PAV (Ventilateur - Pneumonie Associée) est définie comme la pneumonie nosocomiale chez un patient sous assistance ventilatoire mécanique (par sonde endotrachéale ou trachéotomie) depuis plus de 48 heures. Le risque d'une telle complication est proportionnellement augmenté avec la durée d'hospitalisation. Les symptômes comprennent l'apparition d'un infiltrat pulmonaire, de la fièvre, une leucocytose et des sécrétions trachéobronchiques purulentes bien que cette symptomatologie ne soit pas toujours présente. La PAV est généralement causée par des espèces nosocomiales et notamment par des bactéries à Gram négatif telles que Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae.

La PAV est souvent compliquée par l'entrée de bactéries dans la circulation sanguine entraînant une bactériémie et une septicémie. À cet égard, ce trouble est associé à une morbidité importante et à des coûts d'hospitalisation dévastateurs. Notamment, le coût d'un épisode de VAP est estimé à 57000 $ par occurrence.

Les antibiotiques inhalés atteignent des concentrations élevées (à la fois maximales et minimales) dans les sécrétions respiratoires. Des antibiotiques endobronchiques ont été initialement administrés à des patients atteints de mucoviscidose pour la prévention de la pneumonie à Pseudomonas aeruginosa. Plus récemment, certaines études ont rapporté l'utilisation d'antibiotiques endobronchiques chez des patients non atteints de mucoviscidose pour le traitement de la PAV. Il n'y a que peu d'études, relativement petites, menées dans un seul centre sur la prévention de la PAV ; dans ces études, la colistine était administrée par instillation ou nébulisation et diminuait l'incidence des pneumonies à Gram négatif.

OBJECTIF Étudier de manière prospective l'effet de la colistine nébulisée sur l'incidence de la pneumonie associée à la ventilation mécanique due à des bactéries à Gram négatif dans l'unité de soins intensifs.

CONCEPTION DE L'ÉTUDE Essai clinique contrôlé randomisé en parallèle à deux groupes en aveugle. Le médicament d'essai sera commencé dans les 12 heures suivant la randomisation. Le groupe de traitement recevra de la colistine nébulisée (500 000 unités internationales de colistiméthate de sodium, trois fois par jour) pendant 10 jours.

Le groupe témoin recevra une solution saline normale à 0,9 % pendant 10 jours. RÉSULTAT PRIMAIRE L'incidence des PAV dues aux bactéries gram-négatives au 28e jour suivant la randomisation INTERVENTIONS Groupe expérimental : colistine nébulisée (colistiméthate de sodium, 500 000 unités internationales, trois fois par jour) pendant 10 jours Groupe témoin : solution saline normale nébulisée 0,9 %, trois fois par jour pendant 10 jours CALENDRIER Tous les patients subissant une ventilation mécanique invasive seront évalués pour leur éligibilité après 48h de ventilation mécanique invasive. Les patients seront inclus et randomisés et un prélèvement trachéal, une hémoculture, un prélèvement rectal seront prélevés.

Les patients recevront leur première livraison de traitement dans les 12h suivant la randomisation.

Les patients seront évalués quotidiennement jusqu'à l'extubation ou le jour 28 - selon la première éventualité - pour suspicion de pneumonie associée à la ventilation (PAV) selon les critères acceptés (voir « Définitions »), calcul du score d'infection pulmonaire clinique, administration systémique d'antibiotiques, lésion rénale aiguë, ventilateur événements associés. Le sevrage de la ventilation mécanique se fera sur décision du médecin traitant (une session de formation informative sur le « sevrage » aura lieu dans tous les centres au début de l'essai).

RANDOMISATION ET AVEUGLEMENT La randomisation (basée sur des tableaux de nombres aléatoires) sera centralisée et stratifiée sur le centre et l'administration systémique d'antibiotiques le jour de la randomisation.

Le médicament à l'étude et le placebo seront préparés par du personnel en aveugle non impliqué dans les soins des patients inclus. L'insu sera maintenu tout au long de l'étude sauf en cas de décision délibérée de levée de l'aveugle.

TAILLE DE L'ÉCHANTILLON L'hypothèse est basée sur les données d'un essai précédent sur ce sujet (Karvouniaris et al 2016) ; l'incidence de PAV due à des bactéries gram négatives était de 25 % dans le groupe témoin (groupe solution saline normale). Pour une réduction à 12,5%, un échantillon de 152 patients est nécessaire dans chaque bras de l'étude, avec une probabilité d'erreur bilatérale de type I de 0,05 et une puissance de 80%. Cette hypothèse représente une importante réduction du risque relatif qui est cliniquement significative en cas d'essai positif. La population de l'étude sera d'au moins 304 patients (152 dans chaque groupe) telle qu'elle a été calculée par l'analyse suivante : Toutes les analyses statistiques seront effectuées ou supervisées par E Zintzaras, professeur de biométrie, chef du département de biomathématiques, Université de l'École de médecine de Thessalie, Larissa, Grèce.

FAISABILITÉ Le projet a été approuvé par deux centres de recherche (l'hôpital universitaire de Larissa et l'hôpital universitaire Evaggelismos d'Athènes) possédant une expertise significative dans les essais cliniques randomisés dans le domaine de la prévention de la PAV, de la ventilation mécanique et de la septicémie.

La coopération des deux centres a abouti aux essais publiés suivants :

Vasopressine, stéroïdes et épinéphrine et survie neurologiquement favorable après un arrêt cardiaque à l'hôpital : un essai clinique randomisé. Mentzelopoulos SD, Malachias S, Chamos C, Konstantopoulos D, Ntaidou T, Papastylianou A, Kolliantzaki I, Theodoridi M, Ischaki H, Makris D, Zakynthinos E, Zintzaras E, Sourlas S, Aloizos S, Zakynthinos SG. JAMA. 2013 Recrutement intermittent avec oscillation haute fréquence/insufflation de gaz trachéal dans le syndrome de détresse respiratoire aiguë. Mentzelopoulos SD, Malachias S, Zintzaras E, Kokkoris S, Zakynthinos E, Makris D, Magira E, Markaki V, Roussos C, Zakynthinos SG. J. 2012 mars;39(3):635-47.

L'un des centres a une expérience dans les études concernant la prévention des PVA :

Colistine nébulisée pour la prévention de la pneumonie associée au ventilateur.

Effet de la pravastatine sur la fréquence des pneumonies sous ventilation assistée et sur la mortalité en unité de soins intensifs : étude ouverte et randomisée.Makris D, Manoulakas E, Komnos A, Papakrivou E, Tzovaras N, Hovas A, Zintzaras E, Zakynthinos E.

Crit Care Med. 2011 novembre;39(11):2440-6. DURÉE PRÉVUE DE L'ÉTUDE

• Inscription : 24 mois
• Durée de l'étude pour un participant : 28 jours
• Durée totale de l'étude : 30 mois