Nebuliserad Colistin för Gram-negativ VAP-prevention. (VAPICO)

INLEDNING Lunginflammation på intensivvårdsavdelningen (ICU) är den vanligaste infektionen och är oftast förknippad med tillämpningen av den mekaniska ventilationen. VAP (Ventilator - Associated Pneumonia) definieras som nosokomial lunginflammation hos en patient på mekaniskt ventilationsstöd (genom endotrakealtub eller trakeostomi) i mer än 48 timmar. Risken för sådan komplikation ökar proportionellt med sjukhusvistelsens varaktighet. Symtomen inkluderar uppkomsten av lunginfiltrat, feber, leukocytos och purulent trakeobronkial sekret även om denna symptomatologi inte alltid är närvarande. VAP orsakas vanligtvis av nosokomiala arter och speciellt av gramnegativa bakterier som Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae.

VAP är ofta komplicerat med inträde av bakterier i blodcirkulationen, vilket resulterar i bakteriemi och sepsis. I detta avseende är denna störning förknippad med betydande sjuklighet och förödande kostnader för sjukhusvistelse. Noterbart är att kostnaden för ett avsnitt av VAP uppskattas till 57 000 $ per förekomst.

Inhalerade antibiotika uppnår höga (både topp- och dalkoncentrationer) i luftvägssekret. Endobronkial antibiotika har initialt getts till patienter med cystisk fibros för att förebygga Pseudomonas aeruginosa pneumoni. På senare tid har några studier rapporterat om användningen av endobronkial antibiotika hos patienter med icke-cystisk fibros för VAP-behandling. Det finns bara ett fåtal, relativt små, ettcenterstudier om förebyggande av VAP; i dessa studier gavs Colistin genom instillation eller nebulisering och minskade förekomsten av gramnegativ lunginflammation.

SYFTE Att prospektivt studera effekten av nebuliserat kolistin på förekomsten av Ventilator Associated Pneumonia på grund av gramnegativa bakterier på ICU.

STUDIEDESIGN Parallellt två gruppblindad randomiserad kontrollerad klinisk prövning. Försöksmedicineringen kommer att påbörjas inom 12 timmar efter randomisering. Behandlingsgruppen kommer att få nebuliserat kolistin (500000 internationella enheter kolistimetatnatrium, tre gånger om dagen) i 10 dagar.

Kontrollgruppen kommer att få normal koksaltlösning 0,9 % i 10 dagar. PRIMÄRUTFALL Förekomsten av VAP på grund av gramnegativa bakterier den 28:e dagen efter randomisering INTERVENTIONER Experimentell grupp: nebuliserat kolistin (kolistimetatnatrium, 500 000 internationella enheter, tre gånger om dagen) i 10 dagar Kontrollgrupp: nebuliserat Normal saltlösning, 3,9 % gånger om dagen i 10 dagar TIDSLINJ Alla patienter som genomgår invasiv mekanisk ventilation kommer att bedömas för lämplighet efter 48 timmars invasiv mekanisk ventilation. Patienter kommer att inkluderas och randomiseras och en trakeal aspirat, blododling, rektal pinneprov kommer att tas.

Patienterna kommer att få sin första behandling inom 12 timmar efter randomisering.

Patienterna kommer att utvärderas dagligen fram till extubation eller dag 28 - beroende på vad som inträffar först - för misstanke om ventilatorassocierad lunginflammation (VAP) enligt accepterade kriterier (se "Definitioner"), beräkning av klinisk lunginfektionspoäng, systemisk antibiotikatillförsel, akut njurskada, ventilator associerade händelser. Avvänjning från mekanisk ventilation kommer att ske baserat på behandlande läkares beslut (en informativ träningssession om "avvänjning" kommer att äga rum på alla centra i början av försöket).

RANDOMISERING OCH BLINDING Randomisering (baserat på tabeller med slumpmässiga tal) kommer att centraliseras och stratifieras på central och systemisk antibiotikatillförsel dagen för randomiseringen.

Studieläkemedlet och placebo kommer att förberedas av blindad personal som inte är involverad i inkluderade patienters vård. Blindningen kommer att bibehållas under hela studien utom i händelse av ett medvetet beslut om avblindning.

PROVSTORLEK Hypotesen är baserad på data från ett tidigare försök om detta ämne (Karvouniaris et al 2016); förekomsten av VAP på grund av gramnegativa bakterier var 25 % i kontrollgruppen (normal saltlösningsgrupp). För en minskning till 12,5 % krävs ett urval av 152 patienter i varje arm av studien, med en sannolikhet för ett dubbelsidigt typ I-fel på 0,05 och en potens på 80 %. Denna hypotes representerar en viktig relativ riskminskning som är kliniskt meningsfull vid en positiv prövning. Studiens population kommer att vara minst 304 patienter (152 i varje grupp) eftersom den har beräknats genom följande analys: Alla statistiska analyser kommer att utföras eller övervakas av E Zintzaras, professor i biometri, chef, institutionen för biomatematik, universitetet från Thessaly School of Medicine, Larissa, Grekland.

GENOMFÖRLIGHET Projektet har godkänts av två forskningscentra (University Hospital of Larissa och Evaggelismos University Hospital of Athens) med betydande expertis inom randomiserade kliniska prövningar inom området VAP-prevention, mekanisk ventilation och sepsis.

Samarbetet mellan de två centren resulterade i följande publicerade försök:

Vasopressin, steroider och epinefrin och neurologiskt gynnsam överlevnad efter hjärtstillestånd på sjukhus: en randomiserad klinisk prövning. Mentzelopoulos SD, Malachias S, Chamos C, Konstantopoulos D, Ntaidou T, Papastylianou A, Kolliantzaki I, Theodoridi M, Ischaki H, Makris D, Zakynthinos E, Zintzaras E, Sourlas S, Aloizos S, Zakynthinos SG. JAMA. 2013 Intermittent rekrytering med högfrekvent oscillation/trakealgasinblåsning vid akut respiratory distress syndrome.Mentzelopoulos SD, Malachias S, Zintzaras E, Kokkoris S, Zakynthinos E, Makris D, Magira E, Markaki V, Roussinos Respir SG, Zakynthinos C,. J. 2012 Mar;39(3):635-47.

Ett av centren har erfarenhet av studier gällande VAP-prevention:

Nebuliserat kolistin för ventilator-associerad pneumoni prevention.Karvouniaris M, Makris D, Zygoulis P, Triantaris A, Xitsas S, Mantzarlis K, Petinaki E, Zakynthinos E.Eur Respir J. 2015 Dec;46(6):1732-9.

Effekt av pravastatin på frekvensen av ventilatorrelaterad lunginflammation och på dödlighet på intensivvårdsavdelningar: öppen, randomiserad studie. Makris D, Manoulakas E, Komnos A, Papakrivou E, Tzovaras N, Hovas A, Zintzaras E, Zakynthinos E.

Crit Care Med. 2011 Nov;39(11):2440-6. STUDIENS FÖRVÄNTADE VARAKTIGHET

• Anmälan: 24 månader
• Studiens längd för en deltagare: 28 dagar
• Studiens totala längd: 30 månader