Porlasztott kolisztin a Gram-negatív VAP megelőzésére. (VAPICO)

BEVEZETÉS A tüdőgyulladás az intenzív osztályon (ICU) a leggyakoribb fertőzés, és leggyakrabban a gépi lélegeztetéssel jár együtt. A VAP (Ventilator – Associated Pneumonia) a 48 óránál hosszabb ideig tartó nozokomiális tüdőgyulladást jelenti egy mechanikus lélegeztetésen (endotracheális tubus vagy tracheostomiás) igénybe vett páciensben. Az ilyen szövődmények kockázata arányosan nő a kórházi kezelés időtartamával. A tünetek közé tartozik a tüdőinfiltrátum megjelenése, láz, leukocitózis és gennyes tracheobronchiális váladék, bár ez a tünet nem mindig van jelen. A VAP-t általában nozokomiális fajok és különösen Gram-negatív baktériumok okozzák, mint például az Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae.

A VAP gyakran bonyolítja a baktériumok bejutását a vérkeringésbe, ami bakteremiát és szepszist eredményez. Ebből a szempontból ez a rendellenesség jelentős morbiditással és pusztító kórházi kezelési költségekkel jár. Nevezetesen, a VAP egy epizódjának költsége előfordulásonként 57 000 USD.

Az inhalációs antibiotikumok magas (csúcs- és legalacsonyabb) koncentrációt érnek el a légúti váladékban. Az endobronchiális antibiotikumokat kezdetben cisztás fibrózisos betegeknek adták a Pseudomonas aeruginosa tüdőgyulladás megelőzésére. A közelmúltban egyes tanulmányok endobronchiális antibiotikumok alkalmazásáról számoltak be nem cisztás fibrózisos betegeknél VAP kezelésére. A VAP prevenciójáról csak néhány, viszonylag kicsi, egyközpontú tanulmány létezik; ezekben a vizsgálatokban a Colistint instillációval vagy porlasztással adták be, és csökkentette a Gram-negatív tüdőgyulladás előfordulását.

CÉLKITŰZÉS A porlasztott kolisztin hatásának prospektív tanulmányozása a lélegeztetőgéppel összefüggő pneumonia Gram-negatív baktériumok miatti előfordulására az intenzív osztályon.

VIZSGÁLAT TERVEZÉSE Párhuzamos kétcsoportos vak randomizált, kontrollált klinikai vizsgálat. A kísérleti gyógyszeres kezelést a randomizálást követő 12 órán belül megkezdik. A kezelt csoport porlasztott kolisztint (500 000 nemzetközi egység kolisztimetát-nátriumot, naponta háromszor) kap 10 napon keresztül.

A kontrollcsoport 0,9%-os normál sóoldatot kap 10 napig. ELSŐDLEGES EREDMÉNY Gram-negatív baktériumok okozta VAP előfordulása a randomizációt követő 28. napon BEAVATKOZÁSOK Kísérleti csoport: porlasztott kolisztin (kolisztimetát-nátrium, 500000 nemzetközi egység, naponta háromszor) 10 napig Kontroll csoport: porlasztott normál sóoldat 0,9%, három naponta 10 napon keresztül IDŐVÁLASZTÁS Minden invazív gépi lélegeztetésen áteső beteg alkalmasságát 48 órás invazív gépi lélegeztetés után értékelik. A betegeket bevonják és randomizálják, és mintát vesznek a légcsőből, vértenyészetből és végbéltamponból.

A betegek a randomizálást követő 12 órán belül megkapják az első kezelést.

A betegeket naponta megvizsgálják az extubálásig vagy a 28. napig – attól függően, hogy melyik következik be előbb – az elfogadott kritériumok szerint (lásd a „Meghatározások”), a tüdőfertőzés klinikai pontszámának kiszámítását, szisztémás antibiotikum beadását, akut vesekárosodást, lélegeztetőgépet. kapcsolódó események. A gépi lélegeztetésről való leszoktatás a kezelőorvos döntése alapján történik (a vizsgálat elején minden központban tájékoztató-oktató foglalkozásra kerül sor az „elválasztásról”).

RANDOMIZÁLÁS ÉS VAKÍTÁS A randomizáció (véletlenszámok táblázata alapján) központosított és rétegzett lesz a központ és a szisztémás antibiotikum-adagolás alapján a randomizálás napján.

A vizsgálati gyógyszert és a placebót vak személyzet készíti el, aki nem vesz részt a betegek ellátásában. A vakítást a vizsgálat során végig fenntartjuk, kivéve a vakfeloldás szándékos döntését.

MINTA MÉRETE A hipotézis egy korábbi, ebben a témában végzett kísérlet adatain alapul (Karvouniaris et al 2016); a Gram-negatív baktériumok okozta VAP incidenciája 25% volt a kontrollcsoportban (normál sóoldat csoport). A 12,5%-ra való csökkentéshez a vizsgálat mindkét ágában 152 betegből álló mintára van szükség, a kétirányú I. típusú hiba valószínűsége 0,05, a hatvány pedig 80%. Ez a hipotézis egy fontos relatív kockázatcsökkentést jelent, amely klinikailag jelentős pozitív vizsgálat esetén. A vizsgálat populációja legalább 304 betegből áll (minden csoportban 152), amint azt a következő elemzéssel számoltuk ki: Minden statisztikai elemzést E Zintzaras, az Egyetem Biomatematikai Tanszékének biometrikus professzora végez vagy felügyel. Thessaly School of Medicine, Larissa, Görögország.

MEGVALÓSÍTHATÓSÁG A projektet két kutatóközpont támogatta (a Larissa Egyetemi Kórház és az Athéni Evaggelismos Egyetemi Kórház), amelyek jelentős szakértelemmel rendelkeznek a véletlen besorolásos klinikai vizsgálatokban a VAP megelőzés, a gépi lélegeztetés és a szepszis területén.

A két központ együttműködése a következő publikált kísérleteket eredményezte:

Vazopresszin, szteroidok és epinefrin, valamint neurológiailag kedvező túlélés a kórházi szívmegállás után: randomizált klinikai vizsgálat. Mentzelopoulos SD, Malachias S, Chamos C, Konstantopoulos D, Ntaidou T, Papastylianou A, Kolliantzaki I, Theodoridi M, Ischaki H, Makris D, Zakynthinos E, Zintzaras E, Sourlas S, Aloizos S, Zakynthinos SG. JAMA. 2013 Intermittent recruitment with High- Frequency oscillation/trachealis gas insufflation in acute respirator distress syndrome.Mentzelopoulos SD, Malachias S, Zintzaras E, Kokkoris S, Zakynthinos E, Makris D, Magira E, Markaki V, Rousnthinos S,G. J. 2012. márc.;39(3):635-47.

Az egyik központnak van tapasztalata a VAP prevencióval kapcsolatos vizsgálatokban:

Porlasztott kolisztin lélegeztetőgéppel összefüggő tüdőgyulladás megelőzésére.Karvouniaris M, Makris D, Zygoulis P, Triantaris A, Xitsas S, Mantzarlis K, Petinaki E, Zakynthinos E.Eur Respir J. 2015 Dec;46(6):1732-9.

A pravastatin hatása a lélegeztetőgéppel összefüggő tüdőgyulladás gyakoriságára és az intenzív osztályos mortalitásra: nyílt, randomizált vizsgálat. Makris D, Manoulakas E, Komnos A, Papakrivou E, Tzovaras N, Hovas A, Zintzaras E, Zakynthinos E.

Crit Care Med. 2011. nov.;39(11):2440-6. A VIZSGÁLAT VÁRHATÓ IDŐTARTAMA

• Beiratkozás: 24 hónap
• A vizsgálat időtartama egy résztvevő esetében: 28 nap
• A tanulmány teljes időtartama: 30 hónap