Распыляемый колистин для профилактики грамотрицательной VAP. (VAPICO)

ВВЕДЕНИЕ Пневмония в отделении интенсивной терапии (ОИТ) представляет собой наиболее частую инфекцию и чаще всего связана с применением искусственной вентиляции легких. VAP (Ventilator - Associated Pneumonia) определяется как нозокомиальная пневмония у пациента, находящегося на искусственной вентиляции легких (с помощью эндотрахеальной трубки или трахеостомы) в течение более 48 часов. Риск такого осложнения пропорционально увеличивается с длительностью госпитализации. Симптомы включают появление инфильтрата в легких, лихорадку, лейкоцитоз и гнойные трахеобронхиальные выделения, хотя эта симптоматика присутствует не всегда. VAP обычно вызывается внутрибольничными видами и особенно грамотрицательными бактериями, такими как Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae.

ВАП часто осложняется попаданием бактерий в кровоток, что приводит к бактериемии и сепсису. В этом отношении это расстройство связано со значительной заболеваемостью и огромными затратами на госпитализацию. Примечательно, что стоимость одного эпизода ВАП оценивается в 57 000 $ за случай.

Ингаляционные антибиотики достигают высоких (как пиковых, так и минимальных) концентраций в респираторном секрете. Эндобронхиальные антибиотики первоначально назначались пациентам с муковисцидозом для профилактики Pseudomonas aeruginosa pneumonia. Совсем недавно в некоторых исследованиях сообщалось об использовании эндобронхиальных антибиотиков у пациентов, не страдающих муковисцидозом, для лечения ВАП. Существует лишь несколько относительно небольших одноцентровых исследований по профилактике ВАП; в этих исследованиях колистин вводили путем инстилляции или распыления и снижали частоту развития грамотрицательной пневмонии.

ЦЕЛЬ Проспективное изучение влияния распыляемого колистина на заболеваемость вентилятор-ассоциированной пневмонией, вызванной грамотрицательными бактериями, в отделении интенсивной терапии.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Параллельное двухгрупповое слепое рандомизированное контролируемое клиническое исследование. Пробное лекарство будет начато в течение 12 часов после рандомизации. Группа лечения будет получать колистин через небулайзер (500 000 международных единиц колистиметата натрия три раза в день) в течение 10 дней.

Контрольная группа будет получать 0,9% физиологический раствор в течение 10 дней. ОСНОВНОЙ РЕЗУЛЬТАТ Заболеваемость ВАП, вызванной грамотрицательными бактериями, на 28-й день после рандомизации ВМЕШАТЕЛЬСТВА Экспериментальная группа: колистин (колистиметат натрия, 500 000 международных единиц, 3 раза в день) через небулайзер в течение 10 дней Контрольная группа: распыление физиологического раствора 0,9%, три раз в день в течение 10 дней ВРЕМЯ Все пациенты, проходящие инвазивную искусственную вентиляцию легких, будут оцениваться на соответствие критериям после 48 часов инвазивной искусственной вентиляции легких. Пациенты будут включены и рандомизированы, и будут взяты образцы аспирата из трахеи, культуры крови, ректального мазка.

Пациенты получат свое первое лечение в течение 12 часов после рандомизации.

Пациенты будут оцениваться ежедневно до экстубации или до 28-го дня — в зависимости от того, что наступит раньше — на предмет подозрения на вентилятор-ассоциированную пневмонию (ВАП) в соответствии с принятыми критериями (см. «Определения»), расчет клинической оценки легочной инфекции, системное введение антибиотиков, острую почечную недостаточность, ИВЛ сопутствующие события. Отлучение от искусственной вентиляции легких будет происходить на основании решения лечащего врача (информационно-обучающее занятие по «отлучению» будет проходить во всех центрах в начале исследования).

РАНДОМИЗАЦИЯ И СЛЕПОЕ Рандомизация (на основе таблиц случайных чисел) будет централизованной и стратифицированной по центру и системному назначению антибиотиков в день рандомизации.

Исследуемый препарат и плацебо будут готовиться слепым персоналом, не участвующим в уходе за включенными пациентами. Ослепление будет сохраняться на протяжении всего исследования, за исключением случаев обдуманного решения о снятии ослепления.

ОБЪЕМ ВЫБОРКИ Гипотеза основана на данных предыдущего исследования по этой теме (Karvouniaris et al 2016); частота ВАП, вызванная грамотрицательными бактериями, составила 25% в контрольной группе (группа с нормальным физиологическим раствором). Для снижения до 12,5% необходима выборка из 152 пациентов в каждой группе исследования с вероятностью двусторонней ошибки I типа 0,05 и мощностью 80%. Эта гипотеза представляет собой важное снижение относительного риска, которое имеет клиническое значение в случае положительного результата исследования. Популяция исследования будет состоять как минимум из 304 пациентов (152 в каждой группе), что было рассчитано с помощью следующего анализа: Все статистические анализы будут выполняться или контролироваться Э. Зинцарасом, профессором биометрии, заведующим кафедрой биоматематики, Университет. Медицинской школы Фессалии, Лариса, Греция.

ОСУЩЕСТВИМОСТЬ Проект был одобрен двумя исследовательскими центрами (Университетская больница Ларисы и Университетская больница Эваггелисмос в Афинах), обладающими значительным опытом проведения рандомизированных клинических испытаний в области профилактики ВАП, искусственной вентиляции легких и сепсиса.

Сотрудничество двух центров привело к следующим опубликованным испытаниям:

Вазопрессин, стероиды и адреналин и неврологически благоприятная выживаемость после госпитальной остановки сердца: рандомизированное клиническое исследование. Менцелопулос С.Д., Малахиас С., Хамос С., Константинопулос Д., Нтайду Т., Папастилиану А., Коллианцаки И., Теодориди М., Исхаки Х., Макрис Д., Закинтинос Э., Зинцарас Э., Сурлас С., Алоизос С., Закинтинос С.Г. ДЖАМА. 2013 Прерывистое рекрутирование с высокочастотными колебаниями/инсуффляцией трахеального газа при остром респираторном дистресс-синдроме. Менцелопулос С.Д., Малахиас С., Зинцарас Э., Коккорис С., Закинтинос Э., Макрис Д., Магира Э., Маркаки В., Руссос С., Закинтинос С.Г. J. 2012 март; 39 (3): 635-47.

Один из центров имеет опыт исследований по профилактике ВАП:

Распыляемый колистин для профилактики вентилятор-ассоциированной пневмонии. Карвуниарис М., Макрис Д., Зигулис П., Триантарис А., Ксицас С., Манцарлис К., Петинаки Э., Закинтинос Э. Эур Респир Дж. 2015, декабрь; 46 (6): 1732-9.

Влияние правастатина на частоту вентилятор-ассоциированной пневмонии и смертность в отделениях интенсивной терапии: открытое рандомизированное исследование.

Крит Уход Мед. 2011 ноябрь; 39 (11): 2440-6. ОЖИДАЕМАЯ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

• Регистрация: 24 месяца
• Продолжительность исследования для участника: 28 дней
• Общая продолжительность исследования: 30 месяцев