Colistina nebulizada para la prevención de VAP gramnegativa. (VAPICO)

INTRODUCCIÓN La neumonía en la unidad de cuidados intensivos (UCI) constituye la infección más frecuente y se asocia con mayor frecuencia a la aplicación de ventilación mecánica. La VAP (Ventilator - Associated Pneumonia) se define como la neumonía nosocomial en un paciente con soporte ventilatorio mecánico (por tubo endotraqueal o traqueotomía) por más de 48 horas. El riesgo de tal complicación aumenta proporcionalmente con la duración de la hospitalización. Los síntomas incluyen la aparición de infiltrado pulmonar, fiebre, leucocitosis y secreciones traqueobronquiales purulentas aunque esta sintomatología no siempre está presente. La VAP generalmente es causada por especies nosocomiales y especialmente por bacterias gram negativas como Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae.

La VAP se complica con frecuencia con la entrada de bacterias en la circulación sanguínea que produce bacteriemia y sepsis. En este sentido, este trastorno se asocia con una morbilidad sustancial y costos de hospitalización devastadores. Cabe destacar que el costo de un episodio de VAP se estima en 57000 $ por ocurrencia.

Los antibióticos inhalados alcanzan concentraciones altas (tanto máximas como mínimas) en las secreciones respiratorias. Los antibióticos endobronquiales se han administrado inicialmente en pacientes con fibrosis quística para la prevención de la neumonía por Pseudomonas aeruginosa. Más recientemente, algunos estudios informaron sobre el uso de antibióticos endobronquiales en pacientes sin fibrosis quística para el tratamiento de VAP. Solo hay unos pocos estudios de un solo centro, relativamente pequeños, sobre la prevención de la VAP; en esos estudios, la colistina se administró mediante instilación o nebulización y disminuyó la incidencia de neumonía por gramnegativos.

OBJETIVO Estudiar prospectivamente el efecto de la colistina nebulizada sobre la incidencia de Neumonía Asociada al Ventilador debido a bacterias gram negativas en la UCI.

DISEÑO DEL ESTUDIO Ensayo clínico controlado aleatorizado ciego ciego de dos grupos paralelos. La medicación del ensayo comenzará dentro de las 12 horas posteriores a la aleatorización. El grupo de tratamiento recibirá colistina nebulizada (500000 unidades internacionales de colistimetato de sodio, tres veces al día) durante 10 días.

El grupo de control recibirá solución salina normal al 0,9% durante 10 días. RESULTADO PRIMARIO La incidencia de VAP debida a bacterias gramnegativas el día 28 después de la aleatorización INTERVENCIONES Grupo experimental: colistina nebulizada (colistimetato de sodio, 500 000 unidades internacionales, tres veces al día) durante 10 días Grupo de control: solución salina normal nebulizada al 0,9 %, tres veces al día durante 10 días LÍNEA DE TIEMPO Se evaluará la elegibilidad de todos los pacientes sometidos a ventilación mecánica invasiva después de 48 horas de ventilación mecánica invasiva. Los pacientes serán incluidos y aleatorizados y se tomarán muestras de un aspirado traqueal, un hemocultivo y un hisopo rectal.

Los pacientes recibirán su primer suministro de tratamiento dentro de las 12 horas posteriores a la aleatorización.

Los pacientes serán evaluados diariamente hasta la extubación o el día 28, lo que ocurra primero, por sospecha de neumonía asociada al ventilador (VAP) de acuerdo con los criterios aceptados (consulte 'Definiciones'), cálculo de la puntuación clínica de infección pulmonar, administración de antibióticos sistémicos, lesión renal aguda, ventilación eventos asociados. El destete de la ventilación mecánica se realizará en función de la decisión del médico tratante (se llevará a cabo una sesión de capacitación informativa sobre el "destete" en todos los centros al comienzo del ensayo).

ALEATORIZACIÓN Y CEGAMIENTO La aleatorización (basada en tablas de números aleatorios) se centralizará y estratificará según el centro y la administración sistémica de antibióticos el día de la aleatorización.

El fármaco del estudio y el placebo serán preparados por personal cegado que no participe en la atención de los pacientes incluidos. El cegamiento se mantendrá durante todo el estudio, excepto en el caso de una decisión deliberada sobre el descegamiento.

TAMAÑO DE LA MUESTRA La hipótesis se basa en datos de un ensayo anterior sobre este tema (Karvouniaris et al 2016); la incidencia de VAP debida a bacterias gram negativas fue del 25 % en el grupo de control (grupo de solución salina normal). Para una reducción al 12,5% es necesaria una muestra de 152 pacientes en cada brazo del estudio, con una probabilidad de error tipo I de dos colas de 0,05 y una potencia del 80%. Esta hipótesis representa una importante reducción del riesgo relativo que es clínicamente significativa en caso de un ensayo positivo. La población del estudio será de al menos 304 pacientes (152 en cada grupo) tal como se ha calculado mediante el siguiente análisis: Todos los análisis estadísticos serán realizados o supervisados ​​por E Zintzaras, Catedrático de Biometría Jefe del Departamento de Biomatemáticas de la Universidad de la Escuela de Medicina de Tesalia, Larissa, Grecia.

VIABILIDAD El proyecto ha sido avalado por dos centros de investigación (Hospital Universitario de Larissa y Hospital Universitario Evaggelismos de Atenas) con gran experiencia en ensayos clínicos aleatorizados en el área de prevención de VAP, ventilación mecánica y sepsis.

La cooperación de los dos centros dio como resultado los siguientes ensayos publicados:

Vasopresina, esteroides y epinefrina y supervivencia neurológicamente favorable después de un paro cardíaco intrahospitalario: un ensayo clínico aleatorizado. Mentzelopoulos SD, Malachias S, Chamos C, Konstantopoulos D, Ntaidou T, Papastylianou A, Kolliantzaki I, Theodoridi M, Ischaki H, Makris D, Zakynthinos E, Zintzaras E, Sourlas S, Aloizos S, Zakynthinos SG. JAMA. 2013 Reclutamiento intermitente con oscilación de alta frecuencia/insuflación de gas traqueal en el síndrome de dificultad respiratoria aguda. Mentzelopoulos SD, Malachias S, Zintzaras E, Kokkoris S, Zakynthinos E, Makris D, Magira E, Markaki V, Roussos C, Zakynthinos SG.Eur Respir J. 2012 marzo;39(3):635-47.

Uno de los centros tiene experiencia en estudios sobre prevención de NAVM:

Colistina nebulizada para la prevención de la neumonía asociada al ventilador. Karvouniaris M, Makris D, Zygoulis P, Triantaris A, Xitsas S, Mantzarlis K, Petinaki E, Zakynthinos E.Eur Respir J. 2015 Dec;46(6):1732-9.

Efecto de la pravastatina sobre la frecuencia de neumonía asociada al ventilador y sobre la mortalidad en la unidad de cuidados intensivos: estudio aleatorizado y de etiqueta abierta.Makris D, Manoulakas E, Komnos A, Papakrivou E, Tzovaras N, Hovas A, Zintzaras E, Zakynthinos E.

Crit Care Med. 2011 noviembre; 39 (11): 2440-6. DURACIÓN ESPERADA DEL ESTUDIO

• Matrícula: 24 meses
• Duración del estudio para un participante: 28 días
• Duración total del estudio: 30 meses