Forstøvet Colistin for Gram Negativ VAP-forebygging. (VAPICO)

INNLEDNING Lungebetennelse på intensivavdelingen (ICU) utgjør den hyppigste infeksjonen og er oftest forbundet med påføring av mekanisk ventilasjon. VAP (Ventilator - Associated Pneumonia) er definert som nosokomial lungebetennelse hos en pasient på mekanisk ventilasjonsstøtte (ved endotrakealtube eller trakeostomi) i mer enn 48 timer. Risikoen for slike komplikasjoner øker proporsjonalt med varigheten av sykehusinnleggelsen. Symptomene inkluderer utseende av lungeinfiltrat, feber, leukocytose og purulente trakeobronkiale sekreter, selv om denne symptomatologien ikke alltid er tilstede. VAP er vanligvis forårsaket av nosokomiale arter og spesielt av gramnegative bakterier som Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae.

VAP er ofte komplisert med inntreden av bakterier i blodsirkulasjonen, noe som resulterer i bakteriemi og sepsis. I denne forbindelse er denne lidelsen assosiert med betydelig sykelighet og ødeleggende kostnader ved sykehusinnleggelse. Spesielt er kostnaden for én episode av VAP estimert til 57 000 $ per forekomst.

Inhalerte antibiotika oppnår høye (både topp- og bunnkonsentrasjoner) i respirasjonssekret. Endobronkial antibiotika har blitt gitt initialt til pasienter med cystisk fibrose for forebygging av Pseudomonas aeruginosa pneumoni. Nylig rapporterte noen studier om bruk av endobronkiale antibiotika hos pasienter med ikke-cystisk fibrose for VAP-behandling. Det er bare noen få, relativt små, ettsenterstudier om forebygging av VAP; i disse studiene ble Colistin gitt ved instillasjon eller nebulisering og reduserte forekomsten av gramnegativ lungebetennelse.

FORMÅL Å studere prospektivt effekten av forstøvet kolistin på forekomsten av Ventilator Associated Pneumonia på grunn av gramnegative bakterier på intensivavdelingen.

STUDIEDESIGN Parallell to gruppe blindet randomisert kontrollert klinisk studie. Prøvemedisinering vil bli påbegynt innen 12 timer etter randomisering. Behandlingsgruppen vil motta forstøvet kolistin (500 000 internasjonale enheter kolistimetatnatrium, tre ganger daglig) i 10 dager.

Kontrollgruppen vil få normalt saltvann 0,9 % i 10 dager. PRIMÆRT UTKOMST Forekomsten av VAP på grunn av gramnegative bakterier på den 28. dagen etter randomisering INTERVENSJONER Eksperimentell gruppe: forstøvet colistin (kolistimetatnatrium, 500 000 internasjonale enheter, tre ganger daglig) i 10 dager Kontrollgruppe: forstøvet normal saltvann, tre,9 % saltvann ganger om dagen i 10 dager TIDSLINJE Alle pasienter som gjennomgår invasiv mekanisk ventilasjon vil bli vurdert for kvalifisering etter 48 timer med invasiv mekanisk ventilasjon. Pasienter vil bli inkludert og randomisert, og en trakeal aspirat, blodkultur, rektal vattpinne vil bli tatt.

Pasienter vil motta sin første behandling innen 12 timer etter randomisering.

Pasienter vil bli vurdert daglig frem til ekstubering eller dag 28 - avhengig av hva som inntreffer først - for mistanke om respiratorassosiert lungebetennelse (VAP) i henhold til aksepterte kriterier (se 'Definisjoner'), beregning av klinisk lungeinfeksjonsscore, systemisk antibiotikatilførsel, akutt nyreskade, respirator tilhørende hendelser. Avvenning fra mekanisk ventilasjon vil skje basert på behandlende leges beslutning (en informativ treningsøkt om "avvenning" vil finne sted i alle sentre i begynnelsen av forsøket).

RANDOMISERING OG BLINDING Randomisering (basert på tabeller med tilfeldige tall) vil bli sentralisert og stratifisert på senter og systemisk antibiotikalevering dagen for randomisering.

Studiemedisin og placebo vil bli tilberedt av blindet personale som ikke er involvert i inkluderte pasienters omsorg. Blinding vil opprettholdes gjennom hele studien, bortsett fra i tilfelle en overlagt beslutning om avblinding.

PRØVESTØRRELSE Hypotesen er basert på data fra en tidligere studie om dette emnet (Karvouniaris et al 2016); forekomsten av VAP på grunn av gramnegative bakterier var 25 % i kontrollgruppen (normal saltvannsgruppe). For en reduksjon til 12,5 % er det nødvendig med en prøve på 152 pasienter i hver arm av studien, med en sannsynlighet for en tosidet type I-feil på 0,05 og en potens på 80 %. Denne hypotesen representerer en viktig relativ risikoreduksjon som er klinisk meningsfull i tilfelle en positiv studie. Populasjonen av studien vil være minst 304 pasienter (152 i hver gruppe) slik den er beregnet ved følgende analyse: Alle statistiske analyser vil bli utført eller veiledet av E Zintzaras, professor i biometri leder, Institutt for biomatematikk, Universitetet ved Thessaly School of Medicine, Larissa, Hellas.

MULIGHET Prosjektet har blitt støttet av to forskningssentre (University Hospital of Larissa og Evaggelismos University Hospital of Athens) med betydelig ekspertise innen randomiserte kliniske studier innen VAP-forebygging, mekanisk ventilasjon og sepsis.

Samarbeidet mellom de to sentrene resulterte i følgende publiserte forsøk:

Vasopressin, steroider og epinefrin og nevrologisk gunstig overlevelse etter hjertestans på sykehus: en randomisert klinisk studie. Mentzelopoulos SD, Malachias S, Chamos C, Konstantopoulos D, Ntaidou T, Papastylianou A, Kolliantzaki I, Theodoridi M, Ischaki H, Makris D, Zakynthinos E, Zintzaras E, Sourlas S, Aloizos S, Zakynthinos SG. JAMA. 2013 Intermitterende rekruttering med høyfrekvent oscillasjon/trakeal gass insufflasjon ved akutt respiratory distress syndrome.Mentzelopoulos SD, Malachias S, Zintzaras E, Kokkoris S, Zakynthinos E, Makris D, Magira E, Markaki V, Roussinos Respir SG Zakynuros C,. J. 2012 Mar;39(3):635-47.

Ett av sentrene har erfaring med studier angående VAP-forebygging:

Nebulisert colistin for respirator-assosiert lungebetennelse forebygging.Karvouniaris M, Makris D, Zygoulis P, Triantaris A, Xitsas S, Mantzarlis K, Petinaki E, Zakynthinos E.Eur Respir J. 2015 Des;46(6):1732-9.

Effekt av pravastatin på frekvensen av respiratorassosiert lungebetennelse og på dødelighet på intensivavdelingen: åpen, randomisert studie. Makris D, Manoulakas E, Komnos A, Papakrivou E, Tzovaras N, Hovas A, Zintzaras E, Zakynthinos E.

Crit Care Med. 2011 Nov;39(11):2440-6. FORVENTET VARIGHET AV STUDIEET

• Påmelding: 24 måneder
• Studiens varighet for en deltaker: 28 dager
• Total varighet av studiet: 30 måneder