Nebulizowana kolistyna w profilaktyce Gram-ujemnych VAP. (VAPICO)

WPROWADZENIE Zapalenie płuc na oddziale intensywnej terapii (OIOM) stanowi najczęstszą infekcję i najczęściej wiąże się ze stosowaniem wentylacji mechanicznej. VAP (ang. Ventilator – Associated Pneumonia) definiuje się jako szpitalne zapalenie płuc u pacjenta wspomaganego mechanicznie (przez rurkę dotchawiczą lub tracheostomię) przez ponad 48 godzin. Ryzyko wystąpienia tego powikłania wzrasta proporcjonalnie do czasu trwania hospitalizacji. Objawy obejmują pojawienie się nacieku w płucach, gorączkę, leukocytozę i ropną wydzielinę tchawiczo-oskrzelową, chociaż objawy te nie zawsze występują. VAP jest zwykle wywoływany przez gatunki szpitalne, a zwłaszcza bakterie Gram-ujemne, takie jak Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae.

VAP jest często powikłany wejściem bakterii do krwioobiegu, co powoduje bakteriemię i posocznicę. Pod tym względem zaburzenie to wiąże się ze znaczną chorobowością i druzgocącymi kosztami hospitalizacji. Warto zauważyć, że koszt jednego epizodu VAP szacuje się na 57 000 $ za wystąpienie.

Antybiotyki wziewne osiągają wysokie (zarówno szczytowe, jak i minimalne) stężenia w wydzielinach oddechowych. Antybiotyki dooskrzelowe były początkowo podawane pacjentom z mukowiscydozą w celu zapobiegania zapaleniu płuc wywołanemu przez Pseudomonas aeruginosa. Niedawno w niektórych badaniach opisano stosowanie antybiotyków dooskrzelowych u pacjentów bez mukowiscydozy w leczeniu VAP. Istnieje tylko kilka, stosunkowo niewielkich, jednoośrodkowych badań dotyczących profilaktyki VAP; w tych badaniach kolistynę podawano przez wkroplenie lub nebulizację i zmniejszała częstość występowania Gram-ujemnego zapalenia płuc.

CEL Prospektywne zbadanie wpływu kolistyny ​​w nebulizacji na częstość występowania respiratorowego zapalenia płuc wywołanego przez bakterie Gram-ujemne na OIT.

PROJEKT BADANIA Równoległe, zaślepione, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne w dwóch grupach. Badanie leku rozpocznie się w ciągu 12 godzin od randomizacji. Grupa leczona będzie otrzymywać kolistynę w nebulizacji (500 000 jednostek międzynarodowych kolistymetatu sodowego, trzy razy dziennie) przez 10 dni.

Grupa kontrolna będzie otrzymywać normalną sól fizjologiczną 0,9% przez 10 dni. PIERWOTNY WYNIK Częstość występowania VAP wywołanego przez bakterie Gram-ujemne w 28. dniu po randomizacji INTERWENCJE Grupa eksperymentalna: kolistyna w nebulizacji (kolistymetat sodowy, 500 000 jednostek międzynarodowych, trzy razy dziennie) przez 10 dni Grupa kontrolna: nebulizowana sól fizjologiczna 0,9%, trzy razy dziennie przez 10 dni HARMONOGRAM Wszyscy pacjenci poddawani inwazyjnej wentylacji mechanicznej zostaną ocenieni pod kątem kwalifikowalności po 48 godzinach inwazyjnej wentylacji mechanicznej. Pacjenci zostaną włączeni i zrandomizowani, a następnie pobrane zostaną aspiraty z tchawicy, posiew krwi i wymaz z odbytu.

Pacjenci otrzymają pierwszą dostawę leku w ciągu 12 godzin po randomizacji.

Pacjenci będą oceniani codziennie aż do ekstubacji lub do 28. dnia – w zależności od tego, co nastąpi wcześniej – pod kątem podejrzenia zapalenia płuc związanego z respiratorem (VAP) zgodnie z przyjętymi kryteriami (patrz „Definicje”), obliczeniem klinicznego wyniku zakażenia płuc, ogólnoustrojowym podawaniem antybiotyków, ostrym uszkodzeniem nerek, respiratorem powiązane wydarzenia. Odstawienie od wentylacji mechanicznej nastąpi na podstawie decyzji lekarza prowadzącego (sesja informacyjno-szkoleniowa na temat „odstawiania” odbędzie się we wszystkich ośrodkach na początku badania).

RANDOMIZACJA I ZAŚLEPIENIE Randomizacja (w oparciu o tabele liczb losowych) będzie scentralizowana i podzielona na centralne i ogólnoustrojowe dostarczanie antybiotyków w dniu randomizacji.

Badany lek i placebo zostaną przygotowane przez zaślepiony personel niezaangażowany w opiekę nad pacjentami objętymi badaniem. Zaślepienie będzie utrzymane przez całe badanie, z wyjątkiem przypadków świadomej decyzji o odślepieniu.

WIELKOŚĆ PRÓBY Hipoteza opiera się na danych z poprzedniego badania na ten temat (Karvouniaris i in. 2016); częstość występowania VAP wywołanego przez bakterie Gram-ujemne wynosiła 25% w grupie kontrolnej (grupa z normalną solą fizjologiczną). Do redukcji do 12,5% potrzebna jest próba 152 pacjentów w każdym ramieniu badania, z prawdopodobieństwem dwustronnego błędu typu I wynoszącym 0,05 i mocą 80%. Hipoteza ta przedstawia istotne względne zmniejszenie ryzyka, które ma znaczenie kliniczne w przypadku pozytywnego wyniku badania. Populacja badania będzie liczyć co najmniej 304 pacjentów (152 w każdej grupie), jak obliczono na podstawie następującej analizy: Wszystkie analizy statystyczne zostaną przeprowadzone lub będą nadzorowane przez E Zintzarasa, profesora biometrii, kierownika Katedry Biomatematyki Uniwersytetu z Thessaly School of Medicine, Larissa, Grecja.

WYKONALNOŚĆ Projekt uzyskał poparcie dwóch ośrodków badawczych (Szpital Uniwersytecki w Larissa i Szpital Uniwersytecki Evaggelismos w Atenach) dysponujących znaczną wiedzą specjalistyczną w zakresie randomizowanych badań klinicznych w dziedzinie zapobiegania VAP, wentylacji mechanicznej i posocznicy.

Współpraca obu ośrodków zaowocowała następującymi opublikowanymi badaniami:

Wazopresyna, steroidy i epinefryna oraz neurologicznie korzystne przeżycie po wewnątrzszpitalnym zatrzymaniu krążenia: randomizowane badanie kliniczne. Mentzelopoulos SD, Malachias S, Chamos C, Konstantopoulos D, Ntaidou T, Papastylianou A, Kolliantzaki I, Theodoridi M, Ischaki H, Makris D, Zakynthinos E, Zintzaras E, Sourlas S, Aloizos S, Zakynthinos SG. JAMA. 2013 Przerywana rekrutacja z oscylacją o wysokiej częstotliwości / wdmuchiwaniem gazu do tchawicy w zespole ostrej niewydolności oddechowej. Mentzelopoulos SD, Malachias S, Zintzaras E, Kokkoris S, Zakynthinos E, Makris D, Magira E, Markaki V, Roussos C, Zakynthinos SG.Eur Respir J. 2012 marzec;39(3):635-47.

Jeden z ośrodków posiada doświadczenie w badaniach dotyczących profilaktyki VAP:

Kolistyna w nebulizacji w zapobieganiu zapaleniu płuc związanemu z respiratorem. Karvouniaris M, Makris D, Zygoulis P, Triantaris A, Xitsas S, Mantzarlis K, Petinaki E, Zakynthinos E.Eur Respir J. 2015 Dec;46(6):1732-9.

Wpływ prawastatyny na częstość zapalenia płuc związanego z respiratorem i śmiertelność na oddziałach intensywnej terapii: otwarte, randomizowane badanie. Makris D, Manoulakas E, Komnos A, Papakrivou E, Tzovaras N, Hovas A, Zintzaras E, Zakynthinos E.

Krytyczna opieka med. Listopad 2011;39(11):2440-6. PRZEWIDYWANY CZAS TRWANIA BADANIA

• Rejestracja: 24 miesiące
• Czas trwania badania dla uczestnika: 28 dni
• Całkowity czas trwania badania: 30 miesięcy