Nebulizovaný kolistin pro prevenci gramnegativní VAP. (VAPICO)

ÚVOD Pneumonie na jednotce intenzivní péče (JIP) představuje nejčastější infekci a je nejčastěji spojována s aplikací umělé ventilace. VAP (Ventilator - Associated Pneumonia) je definována jako nozokomiální pneumonie u pacienta s mechanickou ventilační podporou (endotracheální trubicí nebo tracheostomií) po dobu delší než 48 hodin. Riziko takové komplikace se úměrně zvyšuje s délkou hospitalizace. Příznaky zahrnují výskyt plicního infiltrátu, horečku, leukocytózu a hnisavou tracheobronchiální sekreci, i když tato symptomatologie není vždy přítomna. VAP je obvykle způsobena nozokomiálními druhy a zejména gramnegativními bakteriemi, jako jsou Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae.

VAP je často komplikován vstupem bakterií do krevního oběhu, což vede k bakteriémii a sepsi. V tomto ohledu je tato porucha spojena se značnou morbiditou a devastujícími náklady na hospitalizaci. Pozoruhodné je, že náklady na jednu epizodu VAP se odhadují na 57 000 $ za výskyt.

Inhalační antibiotika dosahují vysokých (jak vrcholových, tak nejnižších) koncentrací v respiračních sekretech. Endobronchiální antibiotika byla zpočátku podávána pacientům s cystickou fibrózou k prevenci Pseudomonas aeruginosa pneumonie. V nedávné době některé studie informovaly o použití endobronchiálních antibiotik u pacientů s necystickou fibrózou pro léčbu VAP. Existuje pouze několik relativně malých studií zaměřených na prevenci VAP; v těchto studiích byl Colistin podáván instilací nebo nebulizací a snižoval výskyt gramnegativní pneumonie.

CÍL Prospektivně studovat účinek nebulizovaného kolistinu na incidenci ventilátorové pneumonie způsobené gramnegativními bakteriemi na JIP.

NÁVRH STUDIE Paralelní dvouskupinová zaslepená randomizovaná kontrolovaná klinická studie. Zkušební léčba bude zahájena do 12 hodin od randomizace. Léčebná skupina bude dostávat nebulizovaný kolistin (500 000 mezinárodních jednotek kolistimethátu sodného, ​​třikrát denně) po dobu 10 dnů.

Kontrolní skupina bude dostávat normální 0,9% fyziologický roztok po dobu 10 dnů. PRIMÁRNÍ VÝSLEDEK Výskyt VAP v důsledku gramnegativních bakterií 28. den po randomizaci INTERVENCE Experimentální skupina: nebulizovaný kolistin (kolistimethát sodný, 500 000 mezinárodních jednotek, třikrát denně) po dobu 10 dnů Kontrolní skupina: nebulizovaný Normální fyziologický roztok 0,9 %, tři krát denně po dobu 10 dnů ČASOVÁ OSA U všech pacientů podstupujících invazivní mechanickou ventilaci bude posouzena způsobilost po 48 hodinách invazivní mechanické ventilace. Pacienti budou zařazeni a randomizováni a bude jim odebrán tracheální aspirát, hemokultura a rektální výtěr.

Pacienti obdrží první léčbu do 12 hodin po randomizaci.

Pacienti budou denně vyšetřováni až do extubace nebo do 28. dne – podle toho, co nastane dříve – na podezření na pneumonii spojenou s ventilátorem (VAP) podle přijatých kritérií (viz „Definice“), výpočet skóre klinické plicní infekce, systémové podávání antibiotik, akutní poškození ledvin, ventilátor přidružené akce. K odstavení od mechanické ventilace dojde na základě rozhodnutí ošetřujícího lékaře (informativní školení o „odstavení“ proběhne ve všech centrech na začátku studie).

RANDOMIZACE A ZASLÁNÍ Randomizace (na základě tabulek náhodných čísel) bude centralizována a stratifikována na centrální a systémové podávání antibiotik v den randomizace.

Studovaný lék a placebo připraví zaslepený personál, který není zapojen do péče o pacienty. Zaslepení bude zachováno po celou dobu studie s výjimkou případu záměrného rozhodnutí o odslepení.

VELIKOST VZORKU Hypotéza je založena na údajích z předchozí studie na toto téma (Karvouniaris et al 2016); výskyt VAP v důsledku gramnegativních bakterií byl 25 % v kontrolní skupině (skupina s normálním fyziologickým roztokem). Pro snížení na 12,5 % je nutný vzorek 152 pacientů v každém rameni studie s pravděpodobností dvoustranné chyby typu I 0,05 a mocninou 80 %. Tato hypotéza představuje významné snížení relativního rizika, které je klinicky významné v případě pozitivní studie. Populace studie bude minimálně 304 pacientů (152 v každé skupině), jak byla vypočtena pomocí následující analýzy: Všechny statistické analýzy provede nebo bude pod dohledem E Zintzaras, profesor biometrie, vedoucí katedry biomatematiky, Univerzita Thessaly School of Medicine, Larissa, Řecko.

PROVEDITELNOST Projekt podpořila dvě výzkumná centra (Univerzitní nemocnice v Larisse a Univerzitní nemocnice Evaggelismos v Aténách) s významnými odbornými znalostmi v randomizovaných klinických studiích v oblasti prevence VAP, mechanické ventilace a sepse.

Spolupráce obou center vyústila v následující publikované studie:

Vasopresin, steroidy a epinefrin a neurologicky příznivé přežití po srdeční zástavě v nemocnici: randomizovaná klinická studie. Mentzelopoulos SD, Malachias S, Chamos C, Konstantopoulos D, Ntaidou T, Papastylianou A, Kolliantzaki I, Theodoridi M, Ischaki H, Makris D, Zakynthinos E, Zintzaras E, Sourlas S, Aloizos S, Zakynthinos SG. JAMA. 2013 Intermitentní nábor s vysokofrekvenční oscilací/insuflací tracheálního plynu u syndromu akutní respirační tísně. J. 2012 Mar;39(3):635-47.

Jedno z center má zkušenosti se studiemi prevence VAP:

Nebulizovaný kolistin pro prevenci pneumonie související s ventilátorem.Karvouniaris M, Makris D, Zygoulis P, Triantaris A, Xitsas S, Mantzarlis K, Petinaki E, Zakynthinos E.Eur Respir J. 2015 Dec;46(6):1732-9.

Vliv pravastatinu na frekvenci ventilátorových pneumonií a na mortalitu na jednotce intenzivní péče: otevřená, randomizovaná studie. Makris D, Manoulakas E, Komnos A, Papakrivou E, Tzovaras N, Hovas A, Zintzaras E, Zakynthinos E.

Crit Care Med. listopad 2011;39(11):2440-6. PŘEDPOKLÁDANÁ DOBA TRVÁNÍ STUDIE

• Zápis: 24 měsíců
• Délka studie pro účastníka: 28 dní
• Celková délka studia: 30 měsíců