Vernevelde colistine voor preventie van gramnegatieve VAP. (VAPICO)

INLEIDING Longontsteking op de intensive care (IC) vormt de meest voorkomende infectie en wordt meestal geassocieerd met de toepassing van mechanische beademing. VAP (Ventilator - Associated Pneumonia) wordt gedefinieerd als de nosocomiale pneumonie bij een patiënt die gedurende meer dan 48 uur mechanisch wordt beademd (door middel van een endotracheale tube of tracheostomie). Het risico op een dergelijke complicatie neemt proportioneel toe met de duur van de ziekenhuisopname. De symptomen omvatten het verschijnen van longinfiltraat, koorts, leukocytose en purulente tracheobronchiale secreties, hoewel deze symptomatologie niet altijd aanwezig is. VAP wordt meestal veroorzaakt door nosocomiale soorten en vooral door gram-negatieve bacteriën zoals Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae.

VAP wordt vaak gecompliceerd door het binnendringen van bacteriën in de bloedcirculatie, wat leidt tot bacteriëmie en sepsis. In dit opzicht wordt deze aandoening geassocieerd met aanzienlijke morbiditeit en verwoestende ziekenhuisopnamekosten. Met name de kosten van één VAP-aflevering worden geschat op $ 57.000 per gebeurtenis.

Geïnhaleerde antibiotica bereiken hoge (zowel piek- als dal) concentraties in respiratoire secreties. Endobronchiale antibiotica zijn aanvankelijk gegeven aan cystic fibrosis-patiënten voor de preventie van Pseudomonas aeruginosa-pneumonie. Meer recentelijk rapporteerden enkele studies over het gebruik van endobronchiale antibiotica bij niet-cystische fibrosepatiënten voor VAP-behandeling. Er zijn slechts enkele, relatief kleine, één-centrum-onderzoeken over de preventie van VAP; in die onderzoeken werd colistine toegediend via instillatie of verneveling en verminderde het de incidentie van gramnegatieve pneumonie.

DOEL Het prospectief bestuderen van het effect van verneveld colistine op de incidentie van ventilator-geassocieerde pneumonie als gevolg van gram-negatieve bacteriën op de IC.

ONDERZOEKSOPZET Parallelle, geblindeerde, gerandomiseerde, gecontroleerde klinische studie met twee groepen. De proefmedicatie zal binnen 12 uur na randomisatie worden gestart. De behandelingsgroep krijgt gedurende 10 dagen verneveld colistine (500.000 internationale eenheden colistimethaatnatrium, driemaal daags).

De controlegroep krijgt gedurende 10 dagen een normale zoutoplossing van 0,9%. PRIMAIRE UITKOMST De incidentie van VAP als gevolg van gramnegatieve bacteriën op de 28e dag na randomisatie INTERVENTIES Experimentele groep: verneveld colistine (colistimethaatnatrium, 500.000 internationale eenheden, driemaal daags) gedurende 10 dagen Controlegroep: verneveld Normale zoutoplossing 0,9%, drie keer per dag gedurende 10 dagen TIJDLIJN Alle patiënten die invasieve mechanische beademing ondergaan, zullen worden beoordeeld op geschiktheid na 48 uur invasieve mechanische beademing. Patiënten zullen worden opgenomen en gerandomiseerd en een tracheaspiraat, bloedkweek, rectaal uitstrijkje zal worden bemonsterd.

Patiënten krijgen hun eerste behandeling binnen 12 uur na randomisatie.

Patiënten zullen dagelijks worden beoordeeld tot extubatie of dag 28 - wat zich het eerst voordoet - op verdenking van ventilator-geassocieerde pneumonie (VAP) volgens geaccepteerde criteria (zie 'Definities'), berekening van de klinische longinfectiescore, systemische toediening van antibiotica, acuut nierletsel, beademing bijbehorende evenementen. Ontwenning van mechanische beademing zal plaatsvinden op basis van de beslissing van de behandelend arts (aan het begin van de studie zal in alle centra een informatieve trainingssessie over 'ontwenning' plaatsvinden).

RANDOMISATIE EN BLINDING Randomisatie (gebaseerd op tabellen met willekeurige getallen) zal worden gecentraliseerd en gestratificeerd op centrum- en systemische toediening van antibiotica op de dag van randomisatie.

Studiegeneesmiddel en placebo zullen worden bereid door geblindeerd personeel dat niet betrokken is bij de zorg van de opgenomen patiënten. De blindering blijft behouden gedurende het hele onderzoek, behalve in het geval van een weloverwogen beslissing om de blindering op te heffen.

STEEKPROEFGROOTTE De hypothese is gebaseerd op gegevens van een eerdere studie over dit onderwerp (Karvouniaris et al 2016); de incidentie van VAP als gevolg van gramnegatieve bacteriën was 25% in de controlegroep (groep met normale zoutoplossing). Voor een reductie tot 12,5% is een steekproef van 152 patiënten nodig in elke tak van de studie, met een waarschijnlijkheid van een tweezijdige type I-fout van 0,05 en een vermogen van 80%. Deze hypothese vertegenwoordigt een belangrijke relatieve risicoreductie die klinisch relevant is in het geval van een positieve studie. De populatie van de studie zal ten minste 304 patiënten zijn (152 in elke groep), zoals berekend door de volgende analyse: Alle statistische analyses zullen worden uitgevoerd of onder supervisie staan ​​van E Zintzaras, Professor of Biometry Head, Department of Biomathematics, University van Thessaly School of Medicine, Larissa, Griekenland.

HAALBAARHEID Het project is goedgekeurd door twee onderzoekscentra (Universitair Ziekenhuis van Larissa en Evaggelismos Universitair Ziekenhuis van Athene) met aanzienlijke expertise in gerandomiseerde klinische studies op het gebied van VAP-preventie, mechanische ventilatie en sepsis.

De samenwerking van de twee centra resulteerde in de volgende gepubliceerde proeven:

Vasopressine, steroïden en epinefrine en neurologisch gunstige overleving na hartstilstand in het ziekenhuis: een gerandomiseerde klinische studie. Mentzelopoulos SD, Malachias S, Chamos C, Konstantopoulos D, Ntaidou T, Papastylianou A, Kolliantzaki I, Theodoridi M, Ischaki H, Makris D, Zakynthinos E, Zintzaras E, Sourlas S, Aloizos S, Zakynthinos SG. JAMA. 2013 Intermitterende rekrutering met hoogfrequente oscillatie / tracheale gasinsufflatie bij acute respiratory distress syndrome.Mentzelopoulos SD, Malachias S, Zintzaras E, Kokkoris S, Zakynthinos E, Makris D, Magira E, Markaki V, Roussos C, Zakynthinos SG.Eur Respir J. 2012 mrt;39(3):635-47.

Een van de centra heeft ervaring met onderzoeken naar VAP-preventie:

Vernevelde colistine voor preventie van longontsteking door beademing. Karvouniaris M, Makris D, Zygoulis P, Triantaris A, Xitsas S, Mantzarlis K, Petinaki E, Zakynthinos E.Eur Respir J. 2015 Dec;46(6):1732-9.

Effect van pravastatine op de frequentie van ventilator-geassocieerde pneumonie en op sterfte op de intensive care: open-label, gerandomiseerde studie. Makris D, Manoulakas E, Komnos A, Papakrivou E, Tzovaras N, Hovas A, Zintzaras E, Zakynthinos E.

Crit Care Med. 2011 nov;39(11):2440-6. VERWACHTE DUUR VAN DE STUDIE

• Inschrijving: 24 maanden
• Duur van het onderzoek voor een deelnemer: 28 dagen
• Totale duur van de studie: 30 maanden