Colistina nebulizzata per la prevenzione della VAP Gram-negativa. (VAPICO)

INTRODUZIONE La polmonite in terapia intensiva (ICU) costituisce l'infezione più frequente ed è più spesso associata all'applicazione della ventilazione meccanica. VAP (Ventilator - Associated Pneumonia) è definita come la polmonite nosocomiale in un paziente in supporto ventilatorio meccanico (tramite tubo endotracheale o tracheostomia) per più di 48 ore. Il rischio di tale complicanza aumenta proporzionalmente con la durata del ricovero. I sintomi comprendono la comparsa di infiltrato polmonare, febbre, leucocitosi e secrezioni tracheobronchiali purulente anche se questa sintomatologia non è sempre presente. La VAP è solitamente causata da specie nosocomiali e soprattutto da batteri gram negativi come Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae.

La VAP è spesso complicata dall'ingresso di batteri nella circolazione del sangue con conseguente batteriemia e sepsi. A questo proposito, questo disturbo è associato a una sostanziale morbilità e costi devastanti di ricovero. In particolare, il costo di un episodio di VAP è stimato in 57000 $ per occorrenza.

Gli antibiotici inalati raggiungono concentrazioni elevate (sia di picco che di minimo) nelle secrezioni respiratorie. Gli antibiotici endobronchiali sono stati somministrati inizialmente nei pazienti con fibrosi cistica per la prevenzione della polmonite da Pseudomonas aeruginosa. Più recentemente, alcuni studi hanno riportato l'uso di antibiotici endobronchiali in pazienti affetti da fibrosi non cistica per il trattamento della VAP. Ci sono solo pochi studi unicentrici, relativamente piccoli, sulla prevenzione della VAP; in questi studi la colistina è stata somministrata per instillazione o nebulizzazione e ha ridotto l'incidenza di polmonite Gram-negativa.

OBIETTIVO Studiare in modo prospettico l'effetto della colistina nebulizzata sull'incidenza di polmonite associata a ventilazione meccanica dovuta a batteri gram-negativi in ​​terapia intensiva.

DISEGNO DELLO STUDIO Studio clinico controllato randomizzato in cieco a due gruppi in parallelo. Il farmaco di prova inizierà entro 12 ore dalla randomizzazione. Il gruppo di trattamento riceverà colistina nebulizzata (500000 unità internazionali di colistimetato di sodio, tre volte al giorno) per 10 giorni.

Il gruppo di controllo riceverà soluzione fisiologica allo 0,9% per 10 giorni. OUTCOME PRIMARIO L'incidenza di VAP dovuta a batteri gram-negativi al 28° giorno successivo alla randomizzazione INTERVENTI Gruppo sperimentale: colistina nebulizzata (colistimetato di sodio, 500000 unità internazionali, tre volte al giorno) per 10 giorni Gruppo di controllo: soluzione fisiologica nebulizzata 0,9%, tre volte al giorno per 10 giorni CRONOLOGIA Tutti i pazienti sottoposti a ventilazione meccanica invasiva saranno valutati per l'idoneità dopo 48 ore di ventilazione meccanica invasiva. I pazienti saranno inclusi e randomizzati e verranno prelevati un aspirato tracheale, un'emocoltura, un tampone rettale.

I pazienti riceveranno la prima somministrazione del trattamento entro 12 ore dalla randomizzazione.

I pazienti saranno valutati quotidianamente fino all'estubazione o al giorno 28 - a seconda di quale evento si verifichi per primo - per sospetto di polmonite associata al ventilatore (VAP) secondo criteri accettati (vedere "Definizioni"), calcolo del punteggio di infezione polmonare clinica, somministrazione di antibiotici sistemici, danno renale acuto, ventilatore eventi associati. Lo svezzamento dalla ventilazione meccanica avverrà su decisione del medico curante (all'inizio della sperimentazione si svolgerà in tutti i centri un incontro informativo-formativo sullo 'svezzamento').

RANDOMIZZAZIONE E ACCECAMENTO La randomizzazione (basata su tabelle di numeri casuali) sarà centralizzata e stratificata in base al centro e alla somministrazione sistemica di antibiotici il giorno della randomizzazione.

Il farmaco in studio e il placebo saranno preparati da personale in cieco non coinvolto nella cura dei pazienti inclusi. L'accecamento sarà mantenuto per tutto lo studio tranne nel caso di una decisione deliberata sullo smascheramento.

DIMENSIONE DEL CAMPIONE L'ipotesi si basa sui dati di un precedente studio su questo argomento (Karvouniaris et al 2016); l'incidenza di VAP dovuta a batteri gram-negativi è stata del 25% nel gruppo di controllo (gruppo salino normale). Per una riduzione al 12,5%, è necessario un campione di 152 pazienti in ciascun braccio dello studio, con una probabilità di errore di tipo I a due code dello 0,05 e una potenza dell'80%. Questa ipotesi rappresenta un'importante riduzione del rischio relativo che è clinicamente significativa in caso di sperimentazione positiva. La popolazione dello studio sarà di almeno 304 pazienti (152 in ciascun gruppo) come è stato calcolato dalla seguente analisi: Tutte le analisi statistiche saranno eseguite o supervisionate da E Zintzaras, Professore di Biometria Capo, Dipartimento di Biomatematica, Università della Thessaly School of Medicine, Larissa, Grecia.

FATTIBILITÀ Il progetto è stato approvato da due centri di ricerca (Ospedale Universitario di Larissa e Ospedale Universitario Evaggelismos di Atene) con una significativa esperienza in studi clinici randomizzati nell'area della prevenzione della VAP, della ventilazione meccanica e della sepsi.

La collaborazione dei due centri ha portato ai seguenti studi pubblicati:

Vasopressina, steroidi ed epinefrina e sopravvivenza neurologicamente favorevole dopo arresto cardiaco in ospedale: uno studio clinico randomizzato. Mentzelopoulos SD, Malachias S, Chamos C, Konstantopoulos D, Ntaidou T, Papastylianou A, Kolliantzaki I, Theodoridi M, Ischaki H, Makris D, Zakynthinos E, Zintzaras E, Sourlas S, Aloizos S, Zakynthinos SG. GIAMA. 2013 Reclutamento intermittente con oscillazione ad alta frequenza/insufflazione di gas tracheale nella sindrome da distress respiratorio acuto.Mentzelopoulos SD, Malachias S, Zintzaras E, Kokkoris S, Zakynthinos E, Makris D, Magira E, Markaki V, Roussos C, Zakynthinos SG.Eur Respir J. 2012 marzo;39(3):635-47.

Uno dei centri ha esperienza in studi riguardanti la prevenzione della VAP:

Colistina nebulizzata per la prevenzione della polmonite associata al ventilatore. Karvouniaris M, Makris D, Zygoulis P, Triantaris A, Xitsas S, Mantzarlis K, Petinaki E, Zakynthinos E.Eur Respir J. 2015 Dec;46(6):1732-9.

Effetto della pravastatina sulla frequenza della polmonite associata al ventilatore e sulla mortalità in unità di terapia intensiva: studio randomizzato in aperto

Critica cura Med. 2011 novembre;39(11):2440-6. DURATA PREVISTA DELLO STUDIO

• Iscrizione: 24 mesi
• Durata dello studio per un partecipante: 28 giorni
• Durata totale dello studio: 30 mesi