Développement d'un modèle prédictif pour le diagnostic différentiel précoce des léiomyomes utérins et des léiomyosarcomes (MYOSARC)

Les léiomyomes (ML) sont les tumeurs gynécologiques bénignes les plus courantes qui affectent environ 70 % des femmes en âge de procréer, étant responsables de 200 000 hystérectomies par an aux États-Unis (USA). Malgré sa nature bénigne, la LM représente un problème majeur de santé publique en raison de son niveau de morbidité important, qui se manifeste par un éventail de symptômes cliniques tels que des saignements menstruels abondants, de l'anémie, des douleurs pelviennes, de l'infertilité et des pertes de grossesse récurrentes, entre autres.

Le léiomyosarcome utérin (LMS) est une tumeur maligne utérine rare qui provient du muscle lisse de la paroi utérine. Il ne représente que 1 à 2 % des tumeurs malignes de l'utérus et survient principalement après la ménopause. Le LMS est connu pour sa nature agressive et son mauvais pronostic.

Bien que le LM et le LMS utérins soient considérés comme des tumeurs biologiquement non liées en raison de leur disparité cytogénétique et moléculaire, les deux partagent des caractéristiques morphologiques qui peuvent compliquer le diagnostic grâce aux tests ou facteurs cliniques actuels.

De nos jours, les options thérapeutiques à long terme pour LM sont limitées. Actuellement, le morcellement laparoscopique est la technique chirurgicale la plus largement utilisée dans le traitement des gros LM. Cependant, ce type de chirurgie comporte un risque de dissémination occulte de tumeurs malignes de type LMS, caractérisées par des métastases précoces, un mauvais pronostic et des taux de récidive élevés, avec une efficacité thérapeutique limitée. En fait, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a estimé qu'une femme sur 352 présentant une indication chirurgicale de LM pourrait avoir un LMS, et le traitement dans ce cas pourrait entraîner la propagation de la tumeur. Compte tenu de ce besoin, Igenomix, à travers une étude pilote récente avec 26 échantillons, a identifié de nouvelles cibles génétiques qui différencient potentiellement les léiomyosarcomes et les léiomyomes, grâce à des analyses génomiques et transcriptomiques comparatives intégrées. Cela a permis de jeter les bases, non seulement d'améliorer la compréhension de la pathogenèse de ces tumeurs utérines, mais aussi d'apporter un premier pas vers le diagnostic préopératoire des léiomyomes et léiomyosarcomes par biopsie liquide.

Sur la base de cette étude pilote, une nouvelle étude clinique est proposée pour procéder à une identification plus poussée des marqueurs génétiques et développer un diagnostic préopératoire de LM et LMS par biopsie liquide. On s'attend à ce qu'une taille totale de l'échantillon de 1 000 patients suspects de LMS soit recrutée dans cette étude, compte tenu de la fréquence des chirurgies dans lesquelles l'obtention d'un échantillon est prévue, ainsi que de la fréquence des patients qui accepteront un don de tissus pour la recherche. De plus, un seuil avec une analyse préliminaire tous les 100 patients sera établi, dans lequel les données de laboratoire sont combinées avec celles dérivées de l'anatomie pathologique (Gold Standard), de sorte que lorsqu'un total de 40 LMS est atteint, l'étude sera fin.

Au cours du développement de l'étude, après avoir obtenu le consentement éclairé des patients éligibles, les échantillons (tissu tumoral et sang périphérique) seront prélevés au moment de l'intervention chirurgicale, que le patient avait déjà prévue par indication médicale selon la pratique clinique habituelle. Ainsi, la participation du sujet à cette étude n'entraînera qu'une seule visite coïncidant avec le jour de la chirurgie. De plus, les échantillons disponibles de patients ayant subi une intervention chirurgicale avant l'étude pourraient également être inclus si, après avoir été dûment informé, le patient accepte de participer à l'étude et signe le formulaire de consentement à l'étude. Exceptionnellement, des échantillons provenant de patients qui n'ont pas pu donner leur consentement pour des raisons majeures (telles que le décès du sujet ou l'impossibilité d'être retrouvés) pourraient également être inclus dans l'étude après approbation du comité d'éthique approprié conformément aux réglementations locales pour ce type de situations. . Dans tous les cas, les enquêteurs s'assureront qu'il n'y a pas d'objection exprimée par les donneurs dans leur histoire clinique et que les échantillons seront codifiés afin d'assurer l'anonymat.

Les échantillons seront envoyés au diagnostic histopathologique et à Igenomix, qui développera et optimisera les protocoles de laboratoire pour détecter les changements au niveau de l'ADN (Whole Exome Sequencing) et de l'ARN (RNAseq) afin d'atteindre les résultats décrits. Ces nouvelles approches axées sur le NGS pourraient non seulement permettre la détection de mutations spécifiques aux tumeurs mais, en combinaison avec des outils bioinformatiques, pourraient fournir de nouvelles connaissances pour comprendre l'instabilité chromosomique dans les tumeurs.

Selon le diagnostic histopathologique, les patients seront traités par leurs médecins respectifs et suivis pour déterminer leur évolution. Si l'hypothèse proposée à partir des résultats du NGS est confirmée et que les objectifs sont atteints, dans une deuxième phase du projet, un outil de diagnostic sera développé pour étendre le diagnostic génétique non invasif des léiomyomes utérins et des léiomyosarcomes dans le sang périphérique grâce à l'analyse libre de l'ADN. de cellules tumorales circulantes. La possibilité de pouvoir quantifier et caractériser l'ADN tumoral circulant (ctDNA) au moyen de ce type de techniques, pourrait révolutionner la détection non invasive et le suivi de ce type de tumeurs.