Entwicklung eines Vorhersagemodells für die frühe Differentialdiagnose von Uterus-Leiomyomen und Leiomyosarkomen (MYOSARC)

Leiomyome (LM) sind die häufigsten gutartigen gynäkologischen Tumoren, die etwa 70 % der Frauen im gebärfähigen Alter betreffen und in den Vereinigten Staaten (USA) für 200.000 Hysterektomien pro Jahr verantwortlich sind. Trotz ihrer gutartigen Natur stellt LM aufgrund ihrer erheblichen Morbidität ein großes Problem für die öffentliche Gesundheit dar, die sich unter anderem in einem Spektrum klinischer Symptome wie starken Menstruationsblutungen, Anämie, Beckenschmerzen, Unfruchtbarkeit und wiederkehrenden Fehlgeburten manifestiert.

Das Uterus-Leiomyosarkom (LMS) ist eine seltene Uterus-Malignität, die von der glatten Muskulatur der Uteruswand ausgeht. Es macht nur 1-2% der Uterusmalignome aus und tritt hauptsächlich nach der Menopause auf. LMS ist berüchtigt für seine aggressive Natur und schlechte Prognose.

Obwohl uterine LM und LMS aufgrund ihrer zytogenetischen und molekularen Unterschiede als biologisch nicht verwandte Tumoren angesehen werden, teilen beide morphologische Merkmale, die die Diagnose durch aktuelle klinische Tests oder Faktoren erschweren können.

Heutzutage sind langfristige therapeutische Optionen für LM begrenzt. Derzeit ist die laparoskopische Morcellation die am weitesten verbreitete Operationstechnik bei der Behandlung von großen LM. Diese Art der Operation birgt jedoch das Risiko einer okkulten Ausbreitung bösartiger Tumore wie LMS, die durch frühe Metastasen, schlechte Prognose und hohe Rezidivraten bei begrenzter therapeutischer Wirksamkeit gekennzeichnet sind. Tatsächlich hat die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) geschätzt, dass 1 von 352 Frauen mit chirurgischer Indikation für LM LMS haben könnte, und die Behandlung in diesem Fall zu einer Tumorausbreitung führen könnte. Angesichts dieses Bedarfs hat Igenomix durch eine kürzlich durchgeführte Pilotstudie mit 26 Proben neue genetische Ziele identifiziert, die Leiomyosarkome und Leiomyome durch integrierte vergleichende Genom- und Transkriptomanalysen potenziell differenzieren können. Damit konnten die Grundlagen gelegt werden, nicht nur um das Verständnis der Pathogenese dieser Uterustumoren zu verbessern, sondern auch ein erster Schritt zur präoperativen Diagnose von Leiomyomen und Leiomyosarkomen durch Flüssigbiopsie.

Basierend auf dieser Pilotstudie wird eine neue klinische Studie vorgeschlagen, um mit der weiteren Identifizierung genetischer Marker fortzufahren und eine präoperative Diagnose von LM und LMS durch Flüssigbiopsie zu entwickeln. Es wird erwartet, dass eine Gesamtstichprobengröße von 1.000 Patienten mit Verdacht auf LMS in diese Studie rekrutiert wird, wenn man die Häufigkeit der Operationen berücksichtigt, bei denen eine Probenentnahme beabsichtigt ist, sowie die Häufigkeit der Patienten, die eine Gewebespende für Forschungszwecke akzeptieren. Darüber hinaus wird ein Cut-Off-Point mit einer Voranalyse alle 100 Patienten festgelegt, bei dem die Labordaten mit denen aus der Pathologischen Anatomie (Goldstandard) kombiniert werden, so dass bei Erreichen von insgesamt 40 LMS die Studie abgeschlossen wird Ende.

Während der Entwicklung der Studie werden nach Einholung der Einverständniserklärung der geeigneten Patienten die Proben (Tumorgewebe und peripheres Blut) zum Zeitpunkt der Operation entnommen, die der Patient bereits aufgrund der medizinischen Indikation gemäß der üblichen klinischen Praxis geplant hatte. Daher wird die Teilnahme des Subjekts an dieser Studie nur einen einzigen Besuch erfordern, der mit dem Tag der Operation zusammenfällt. Darüber hinaus könnten auch verfügbare Proben von Patienten eingeschlossen werden, die sich vor der Studie einer Operation unterzogen haben, wenn der Patient nach ordnungsgemäßer Information der Teilnahme an der Studie zustimmt und die Einverständniserklärung für die Studie unterzeichnet. Ausnahmsweise könnten auch Proben von Patienten, die aus wichtigen Gründen (z. B. Tod des Probanden oder Unmöglichkeit, gefunden zu werden) nicht einwilligen konnten, nach Zustimmung der zuständigen Ethikkommission gemäß den lokalen Vorschriften für diese Art von Situationen in die Studie aufgenommen werden . In jedem Fall stellen die Prüfärzte sicher, dass es keine ausdrücklichen Einwände der Spender in ihrer Krankengeschichte gibt und dass die Proben verschlüsselt werden, um die Anonymität zu gewährleisten.

Die Proben werden zur histopathologischen Diagnose und an Igenomix geschickt, die Laborprotokolle entwickeln und optimieren werden, um Veränderungen auf DNA- (Whole Exome Sequencing) und RNA-Ebene (RNAseq) zu erkennen, um die beschriebenen Ergebnisse zu erzielen. Diese neuen Ansätze, die sich auf NGS konzentrieren, könnten nicht nur den Nachweis tumorspezifischer Mutationen ermöglichen, sondern in Kombination mit bioinformatischen Werkzeugen neue Erkenntnisse zum Verständnis der chromosomalen Instabilität in Tumoren liefern.

Entsprechend der histopathologischen Diagnose werden die Patienten von ihren jeweiligen Ärzten behandelt und weiterverfolgt, um ihre Entwicklung zu bestimmen. Wenn sich die vorgeschlagene Hypothese aus NGS-Ergebnissen bestätigt und die Ziele erreicht werden, wird in einer zweiten Phase des Projekts ein diagnostisches Werkzeug entwickelt, um die nicht-invasive genetische Diagnose von Uterus-Leiomyomen und Leiomyosarkomen im peripheren Blut durch die freie DNA-Analyse zu erweitern von zirkulierenden Tumorzellen. Die Möglichkeit, die zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) mittels derartiger Techniken quantifizieren und charakterisieren zu können, könnte die nicht-invasive Erkennung und Nachsorge dieser Art von Tumoren revolutionieren.