Desarrollo de un Modelo Predictivo para el Diagnóstico Diferencial Precoz de Leiomiomas y Leiomiosarcomas Uterinos (MYOSARC)

Los leiomiomas (LM) son los tumores ginecológicos benignos más frecuentes que afectan aproximadamente al 70% de las mujeres en edad reproductiva, siendo responsables de 200.000 histerectomías al año en Estados Unidos (EE.UU.). A pesar de su naturaleza benigna, la LM representa un importante problema de salud pública debido a su importante nivel de morbilidad, que se manifiesta como un espectro de síntomas clínicos como sangrado menstrual abundante, anemia, dolor pélvico, infertilidad y aborto recurrente, entre otros.

El leiomiosarcoma uterino (LMS) es una neoplasia uterina rara que surge del músculo liso de la pared uterina. Representa solo el 1-2% de los tumores malignos uterinos y ocurre principalmente después de la menopausia. LMS es conocido por su naturaleza agresiva y mal pronóstico.

Aunque el LM y LMS uterino se consideran tumores biológicamente no relacionados debido a su disparidad citogenética y molecular, ambos comparten características morfológicas que pueden complicar el diagnóstico a través de pruebas o factores clínicos actuales.

Hoy en día, las opciones terapéuticas a largo plazo para LM son limitadas. Actualmente, la morcelación laparoscópica es la técnica quirúrgica más utilizada en el tratamiento de las ML de gran tamaño. Sin embargo, este tipo de cirugía conlleva el riesgo de diseminación oculta de tumores malignos como el LMS, caracterizado por metástasis tempranas, mal pronóstico y altas tasas de recurrencia, con limitada eficacia terapéutica. De hecho, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) ha estimado que 1 de cada 352 mujeres con indicación quirúrgica de LM podría tener LMS, y el tratamiento en este caso podría resultar en la diseminación del tumor. Dada esta necesidad, Igenomix, a través de un estudio piloto reciente con 26 muestras, ha identificado nuevas dianas genéticas que potencialmente diferencian leiomiosarcomas y leiomiomas, a través de análisis genómicos y transcriptómicos comparativos integrados. Esto permitió sentar las bases, no solo para mejorar la comprensión de la patogenia de estos tumores uterinos, sino que también proporciona un primer paso hacia el diagnóstico preoperatorio de leiomiomas y leiomiosarcomas mediante biopsia líquida.

Sobre la base de este estudio piloto, se propone un nuevo estudio clínico para continuar con la identificación de marcadores genéticos y desarrollar un diagnóstico preoperatorio de LM y LMS mediante biopsia líquida. En este estudio se espera reclutar un tamaño de muestra total de 1000 pacientes con sospecha de LMS, considerando la frecuencia de cirugías en las que se pretende obtener una muestra, así como la frecuencia de pacientes que aceptarán la donación de tejido para investigación. Además, se establecerá un punto de corte con un análisis preliminar cada 100 pacientes, en el que se combinan los datos de laboratorio con los derivados de Anatomía Patológica (Gold Standard), de forma que cuando se alcance un total de 40 LMS el estudio final.

Durante el desarrollo del estudio, tras obtener el consentimiento informado de los pacientes elegibles, se recogerán las muestras (tejido tumoral y sangre periférica) en el momento de la cirugía, que el paciente ya tenía planificada por indicación médica según la práctica clínica habitual. Así, la participación del sujeto en este estudio supondrá una única visita coincidiendo con el día de la cirugía. Además, también podrían incluirse muestras disponibles de pacientes intervenidos quirúrgicamente antes del estudio si, tras ser debidamente informado, el paciente acepta participar en el estudio y firma el consentimiento informado del mismo. Excepcionalmente, las muestras de pacientes que no pudieron dar su consentimiento por razones mayores (como la muerte del sujeto o la imposibilidad de ser encontrados) también podrían incluirse en el estudio previa aprobación del Comité de Ética correspondiente de acuerdo con la normativa local para este tipo de situaciones. . En cualquier caso, los investigadores se asegurarán de que no exista objeción expresa por parte de los donantes en su historia clínica y de que las muestras serán codificadas para asegurar el anonimato.

Las muestras se enviarán a diagnóstico histopatológico ya Igenomix, que desarrollará y optimizará protocolos de laboratorio para detectar cambios a nivel de ADN (Whole Exome Sequencing) y ARN (RNAseq) para lograr los resultados descritos. Estos nuevos enfoques centrados en NGS podrían permitir no solo la detección de mutaciones específicas de tumores, sino que, en combinación con herramientas bioinformáticas, podrían proporcionar nuevos conocimientos para comprender la inestabilidad cromosómica en los tumores.

De acuerdo al diagnóstico histopatológico, los pacientes serán atendidos por sus respectivos médicos y seguidos para determinar su evolución. Si se confirma la hipótesis propuesta a partir de los resultados de la NGS y se consiguen los objetivos, en una segunda fase del proyecto se desarrollará una herramienta diagnóstica para ampliar el diagnóstico genético no invasivo de leiomiomas uterinos y leiomiosarcomas en sangre periférica mediante el análisis de ADN libre. de células tumorales circulantes. La posibilidad de poder cuantificar y caracterizar el ADN tumoral circulante (ctDNA) mediante este tipo de técnicas, podría revolucionar la detección no invasiva y el seguimiento de este tipo de tumores.