Ontwikkeling van een voorspellend model voor vroege differentiële diagnose van uteriene leiomyomen en leiomyosarcomen (MYOSARC)

Leiomyoma's (LM) zijn de meest voorkomende goedaardige gynaecologische tumoren die ongeveer 70% van de vrouwen in de vruchtbare leeftijd treffen en verantwoordelijk zijn voor 200.000 hysterectomieën per jaar in de Verenigde Staten (VS). Ondanks de goedaardige aard ervan vormt LM een groot probleem voor de volksgezondheid vanwege het aanzienlijke niveau van morbiditeit, dat zich manifesteert als een spectrum van klinische symptomen zoals hevig menstrueel bloeden, bloedarmoede, bekkenpijn, onvruchtbaarheid en herhaalde zwangerschapsverliezen.

Baarmoeder leiomyosarcoom (LMS) is een zeldzame baarmoedermaligniteit die ontstaat uit de gladde spier van de baarmoederwand. Het vertegenwoordigt slechts 1-2% van de baarmoedermaligniteiten en komt voornamelijk voor na de menopauze. LMS is berucht om zijn agressieve aard en slechte prognose.

Hoewel baarmoeder-LM en LMS worden beschouwd als biologisch niet-verwante tumoren vanwege hun cytogenetische en moleculaire ongelijkheid, delen beide morfologische kenmerken die de diagnose kunnen bemoeilijken door de huidige klinische tests of factoren.

Tegenwoordig zijn de therapeutische opties voor LM op de lange termijn beperkt. Momenteel is laparoscopische morcellatie de meest gebruikte chirurgische techniek bij de behandeling van grote LM. Dit type operatie brengt echter het risico met zich mee van occulte verspreiding van kwaadaardige tumoren zoals LMS, gekenmerkt door vroege metastasen, slechte prognose en hoge recidiefpercentages, met beperkte therapeutische werkzaamheid. De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) heeft zelfs geschat dat 1 op de 352 vrouwen met een chirurgische indicatie van LM LMS zou kunnen hebben, en behandeling zou in dit geval kunnen leiden tot verspreiding van de tumor. Gezien deze behoefte heeft Igenomix, door middel van een recente pilootstudie met 26 monsters, nieuwe genetische doelen geïdentificeerd die mogelijk leiomyosarcomen en leiomyomen onderscheiden, door middel van geïntegreerde vergelijkende genomische en transcriptomische analyses. Hierdoor konden de fundamenten worden gelegd, niet alleen om het begrip van de pathogenese van deze baarmoedertumoren te verbeteren, maar werd ook een eerste stap gezet naar de preoperatieve diagnose van leiomyoma's en leiomyosarcoom door middel van vloeibare biopsie.

Op basis van deze pilootstudie wordt een nieuwe klinische studie voorgesteld om door te gaan met de verdere identificatie van genetische markers en de ontwikkeling van een preoperatieve diagnose van LM en LMS door middel van vloeibare biopsie. Verwacht wordt dat een totale steekproefomvang van 1.000 patiënten met verdenking op LMS zal worden gerekruteerd in deze studie, rekening houdend met de frequentie van operaties waarbij het verkrijgen van een monster is bedoeld, evenals de frequentie van patiënten die weefseldonatie voor onderzoek accepteren. Bovendien zal een afkappunt met een vooranalyse per 100 patiënten worden vastgesteld, waarbij de laboratoriumgegevens worden gecombineerd met die uit de Pathologische Anatomie (Gouden Standaard), zodat bij het bereiken van een totaal van 40 LMS de studie zal einde.

Tijdens de ontwikkeling van de studie zullen de monsters (tumorweefsel en perifeer bloed) na verkregen geïnformeerde toestemming van in aanmerking komende patiënten worden verzameld op het moment van de operatie, die de patiënt al had gepland op medische indicatie volgens de gebruikelijke klinische praktijk. De deelname van de proefpersoon aan dit onderzoek zal dus slechts een enkel bezoek met zich meebrengen dat samenvalt met de dag van de operatie. Bovendien kunnen monsters die beschikbaar zijn van patiënten die vóór de studie een operatie hebben ondergaan, ook worden opgenomen als de patiënt, na naar behoren te zijn geïnformeerd, ermee instemt deel te nemen aan de studie en het toestemmingsformulier voor de studie ondertekent. Bij wijze van uitzondering kunnen monsters van patiënten die om belangrijke redenen (zoals overlijden van de proefpersoon of onvindbaarheid) niet konden instemmen, ook in het onderzoek worden opgenomen na goedkeuring van de bevoegde ethische commissie volgens de lokale regelgeving voor dit soort situaties . In elk geval zullen de onderzoekers ervoor zorgen dat er geen uitgesproken bezwaar is van de donoren in hun klinische geschiedenis en dat de monsters worden gecodificeerd om de anonimiteit te waarborgen.

Monsters zullen worden verzonden naar histopathologische diagnose en naar Igenomix, dat laboratoriumprotocollen zal ontwikkelen en optimaliseren om veranderingen op het niveau van DNA (Whole Exome Sequencing) en RNA (RNAseq) te detecteren om de beschreven resultaten te bereiken. Deze nieuwe benadering, gericht op NGS, zou niet alleen de detectie van tumorspecifieke mutaties mogelijk kunnen maken, maar zou, in combinatie met bio-informatica-instrumenten, nieuwe kennis kunnen opleveren om chromosomale instabiliteit in de tumoren te begrijpen.

Volgens de histopathologische diagnose zullen patiënten worden behandeld door hun respectieve artsen en worden opgevolgd om hun evolutie te bepalen. Als de voorgestelde hypothese van de NGS-resultaten wordt bevestigd en de doelstellingen worden bereikt, zal in een tweede fase van het project een diagnostisch hulpmiddel worden ontwikkeld om de niet-invasieve genetische diagnose van baarmoederleiomyomen en leiomyosarcomen in perifeer bloed uit te breiden via de gratis DNA-analyse van circulerende tumorcellen. De mogelijkheid om met dit soort technieken het circulerend tumor-DNA (ctDNA) te kunnen kwantificeren en karakteriseren, zou een revolutie teweeg kunnen brengen in de niet-invasieve opsporing en opvolging van dit type tumoren.