Immuno-phénotypage longitudinal du CHC après MK-3475

Critère d'intégration:

• Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai. Le sujet peut également donner son consentement pour le don de tissus au SingHealth Tissue Repository (STR). Cependant, le sujet peut participer à l'essai sans participer au STR.
• Être un homme ou une femme, âgé de 21 à 80 ans à la date du premier consentement éclairé écrit signé.
• Avoir un diagnostic de CHC selon les critères d'imagerie AASLD ou par cytologie/histologie.

• Avoir un CHC techniquement résécable, avec extirpation complète du CHC à la fin de la chirurgie par résection +/- ablation peropératoire par radiofréquence (RFA) au moment de l'inscription :

  • Sans métastases extrahépatiques

    • Ganglions lymphatiques régionaux (LN)
    • Lésions pulmonaires
  • Sans envahissement de la veine porte principale (PV3), ou des principales branches gauche et droite (PV2)
  • Futur foie restant de> 40%
• Avoir une tumeur de plus de 1,5 cm de taille

• Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau 3, tous les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 10 jours suivant le début du traitement néoadjuvant.

  • Numération absolue des neutrophiles (ANC) : ≥ 1 200/mcL
  • Plaquettes : ≥80 000/ mcL
  • Hémoglobine : ≥9 g/dL ou ≥5,6 mmol/L sans transfusion ou dépendance à l'EPO (dans les 7 jours suivant l'évaluation)
  • Créatinine sérique : ≤ 1,5 X la limite supérieure de la normale (LSN) OU créatinine ≥ 60 mL/min pour les sujets dont la créatinine est > 1,5 X la LSN institutionnelle
  • Bilirubine totale sérique : ≤ 1,5 X LSN
  • AST (SGOT) et ALT (SGPT) : ≤2,5 X LSN
  • Albumine : ≥3,0 g/dL
  • Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ET temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) : ≤ 1,5 X LSN OU dans la plage thérapeutique pour les sujets sous traitement anticoagulant. Les anomalies seront corrigées avant la résection hépatique, si nécessaire selon la pratique de l'établissement
• Avoir un score de Child-Pugh ≤ 6.
• Prévoir une résection hépatique dans les 5 à 6 semaines.
• - Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception adéquate pendant toute la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Les sujets masculins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Avoir un statut de performance de 0-1 en utilisant l'échelle de performance ECOG.
• N'ont pas eu de traitement contre le VHC ou ne sont pas sous traitement anti-VHC en cours pour les sujets atteints d'une infection chronique par le VHC. Pour les sujets qui ont reçu un traitement anti-VHC, la dernière dose de médicament anti-VHC doit être prise au moins 4 semaines avant la première dose de pembrolizumab.
• Avoir une charge virale VHB inférieure à 100 UI/mL avec ou sans traitement, pour les sujets atteints d'hépatite B chronique. La charge virale du VHB doit être inférieure à 100 UI/mL pendant au moins 4 semaines de traitement antiviral avant la première dose de pembrolizumab. Les sujets sous traitement actif contre le VHB avec des charges virales inférieures à 100 UI/mL doivent rester sous le même traitement tout au long du traitement à l'étude. Les sujets qui sont anti-HBc (+), négatifs pour l'Ag HBs, négatifs pour l'anti-HBs et qui ont une charge virale VHB inférieure à 100 UI/mL ne nécessitent pas de prophylaxie antivirale VHB.

Critère d'exclusion:

• A reçu un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai. L'utilisation de doses physiologiques de corticostéroïdes peut être approuvée après consultation du responsable du protocole. La dose physiologique de corticostéroïde est définie comme ≤ 10 mg/jour de prednisolone ou équivalent.
• A une invasion macrovasculaire et des métastases à distance. La définition des métastases comprend les ganglions lymphatiques (LN) ≥ 2 cm de diamètre le plus large et les lésions pulmonaires ≥ 1 cm de diamètre le plus large).
• Présente une atteinte du thrombus tumoral dans la veine porte principale (PV3) ou les principales branches gauche et droite (PV2) sur l'imagerie préopératoire.
• A un CHC récurrent < 24 mois après la résection précédente.
• A subi une intervention chirurgicale majeure sur n'importe quel site dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
• A un futur foie restant ≤ 40 %.
• A plus de 5 lésions au total.
• A une encéphalopathie.
• A des antécédents de maladie allergique ou de réactions susceptibles d'être exacerbées par l'un des composants du pembrolizumab.
• A subi une greffe d'organe solide ou hématologique.
• A eu des saignements variqueux oesophagiens ou gastriques non traités au cours des 6 derniers mois.
• A une ascite cliniquement apparente à l'examen physique.
• A déjà reçu un traitement anticancéreux pour le CHC, à l'exception de l'ablation complète du CHC par résection hépatique et/ou RFA au moins 24 mois avant le diagnostic actuel de CHC. Le traitement anticancéreux comprend, mais sans s'y limiter, la thérapie loco-régionale (par ex. TACE, radiothérapie, immunothérapie, chimiothérapie ou thérapie néoadjuvante).
• A des tumeurs malignes antérieures ou concomitantes sur d'autres sites, à l'exception d'un carcinome non mélanique de la peau ou d'un cancer in situ du col de l'utérus efficacement traité ou d'une tumeur maligne efficacement traitée qui est en rémission depuis plus de 5 ans et qui a de fortes chances d'être guérie.
• A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse.
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
• A des antécédents connus ou des signes de pneumonie active (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou une pneumonie actuelle.
• A une insuffisance cardiaque congestive non contrôlée ou une hypertension, une maladie cardiaque instable (maladie coronarienne ou infarctus du myocarde) ou toute arythmie non contrôlée au moment de l'inscription à l'étude.
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant, y compris la dialyse.
• A des troubles psychiatriques ou addictifs connus qui peuvent compromettre sa capacité à donner un consentement éclairé ou à se conformer aux procédures d'essai.
• Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
• A déjà reçu un traitement avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2, ou si le sujet a déjà participé à des essais cliniques sur le pembrolizumab de Merck
• A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2).
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude.
• Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude, un médicament oral ou IV à base de plantes / complémentaire, ou a utilisé un dispositif d'investigation dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement. Les sujets doivent également s'être remis d'un traitement associé (c'est-à-dire jusqu'au grade ≤ 1 ou niveau de référence) et des EI dus à un traitement antérieur.
• A subi une intervention chirurgicale mineure ≤ 7 jours avant la première dose du traitement à l'étude (cycle 1, jour 1).
• A une infection active nécessitant un traitement systémique.
• A une double infection active par le VHB [AgHBs (+) et / ou ADN du VHB détectable] et une infection par le VHC [Ac anti-VHC (+) et ARN du VHC détectable] à l'entrée dans l'étude.