Étude de phase III sur le tucidinostat en association avec R-CHOP chez des patients atteints d'un DLBCL à double expresseur nouvellement diagnostiqué (DEB)

Critère d'intégration:

• Chaque sujet potentiel doit satisfaire à tous les critères suivants pour être inscrit à l'étude.

  1. Homme ou femme, âge ≥ 18 ans et ≤ 80 ans.
  2. Aucun traitement antérieur pour le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), y compris l'hémothérapie, l'immunothérapie ; radiothérapie (hors radiothérapie locale) ; thérapie par anticorps monoclonaux; traitement chirurgical (hors biopsie)
  3. Confirmation histologique ou cytologique du DLBCL
  1. DLBCL CD20 positif ;
  2. Myc≥40 % ainsi que Bcl-2≥50 % par immunohistochimie ;
  3. Pas avec un double (réarrangement des gènes BCL-2 et c-MYC) ou triple (réarrangement des gènes BCL-2, BCL-6 et c-MYC) touché par FISH.

La vérification du DLBCL sera basée sur le rapport de pathologie local.15-20 les lames non colorées doivent être envoyées au laboratoire central pour confirmation rétrospective.

4. Au moins une lésion positive selon la classification de Lugano par tomographie par émission de positrons (TEP) au fluorodésoxyglucose (FDG)-tomodensitométrie (CT).

5. Score Lymphome International PrognosisIndex (IPI) de 2,3,4. 6. Classe d'état de performance du Eastern Cooperative Oncology Group de 0, 1 ou 2. 7. Les critères de laboratoire sont les suivants, à l'exception de celui causé par un lymphome évalué par l'investigateur (sans recevoir de traitement de soutien pour les paramètres suivants dans les 2 semaines suivant la dernière dose avant l'entrée aux études):

(1) Valeurs hématologiques : hémoglobine (Hb) ≥ 90 g/L ; Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5×109/L ; plaquettes ≥90×109/L (2)Valeurs biochimiques : créatinine sérique ≤1,5×limite supérieure de la normale (LSN) ; Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN ; Alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN (ALT, AST ≦ 5 × LSN si le foie est impliqué).

8. Survie attendue ≥ 6 mois. 9. Tous les patients doivent avoir signé un document de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Tout sujet potentiel qui répond à l'un des critères suivants sera exclu de la participation à l'étude.

  1. Présence d'implication du SNC.
  2. Patients atteints d'un DLBCL primitif du système nerveux central (SNC), ou d'un lymphome secondaire du système nerveux central, ou d'un lymphome primitif médiastinal (thymique) à grandes cellules B, ou d'un lymphome primitif à épanchement, ou d'un lymphome à cellules B, inclassable, avec des caractéristiques intermédiaires entre le DLBCL et le lymphome de Hodgkin classique, ou le DLBCL cutané primitif, de type jambe, ou le lymphome indolent, ou le lymphome de Burkitt, ou l'ulcère mucocutané positif à l'EBV, ou le DLBCL associé à une inflammation chronique, ou la granulomatose lymphomatoïde, ou le lymphome intravasculaire à grandes cellules B, ou Lymphome à grandes cellules B ALK-positif, ou lymphome plasmablastique, ou DLBCL HHV8-positif, NOS, ou DLBCL testiculaire primaire.
  3. Patients atteints de lymphome transformé.
  4. Antécédents de transplantation d'organe ou de greffe de cellules souches hématopoïétiques.
  5. Patients devant bénéficier d'une autogreffe ou d'une allogreffe en consolidation en première ligne.
  6. Les patientes atteintes de toute autre tumeur maligne, à l'exception des patientes ayant des antécédents de carcinome basocellulaire ou épidermoïde traité curativement ou de carcinome in situ du col de l'utérus à tout moment avant l'étude, sont éligibles.
  7. Traitement antérieur avec des médicaments cytotoxiques pour une autre affection (par exemple, polyarthrite rhumatoïde) ou utilisation antérieure d'un anticorps anti-CD20 dans les 5 ans suivant le début du cycle 1.
  8. Utilisation préalable de tout anticorps monoclonal dans les 3 mois suivant le début du cycle 1.
  9. Toute thérapie expérimentale dans les 3 mois précédant le début du cycle 1.
  10. Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques sévères aux anticorps monoclonaux humanisés ou murins ou sensibilité ou allergie connue aux produits murins.
  11. Contre-indication à l'un des composants individuels de CHOP.
  12. Utilisation de corticostéroïdes > 30 mg/jour de prednisone ou équivalent, à des fins autres que le contrôle des symptômes du lymphome :
  1. Les patients recevant un traitement aux corticostéroïdes avec ≤ 30 mg/jour de prednisone ou équivalent doivent être documentés comme étant à une dose stable pendant au moins 4 semaines avant la randomisation (cycle 1, jour 1).
  2. Si un traitement aux glucocorticoïdes est requis d'urgence pour le contrôle des symptômes du lymphome avant le début du traitement à l'étude, la prednisone 100 mg ou l'équivalent pourrait être administrée pendant un maximum de 5 jours, mais toutes les évaluations de la tumeur doivent être effectuées avant le début du traitement aux glucocorticoïdes.

  13. Maladie grave du système nerveux central ou neuropathie périphérique en cours, telle qu'une leucoencéphalopathie multifocale progressive.

  14.Avez une maladie cardiovasculaire non contrôlée ou importante, y compris :

  1. Grade II ou supérieur Insuffisance cardiaque congestive, angine de poitrine instable, infarctus du myocarde (classification fonctionnelle de la New York Heart Association) dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude ; ou arythmie nécessitant un traitement, ou Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % pendant la phase de dépistage.
  2. Cardiomyopathie primaire (cardiomyopathie dilatée, cardiomyocyte hypertrophique, cardiomyopathie ventriculaire droite arythmogène, cardiomyopathie restrictive, etc.).
  3. Antécédents d'allongement significatif de l'intervalle QT ou d'intervalle QT corrigé QTc≥450 ms (homme), QTc≥470 ms (femme) lors du dépistage.
  4. Maladie coronarienne symptomatique nécessitant un traitement.
  5. Toute autre maladie cardiovasculaire inappropriée pour l'étude selon le jugement des investigateurs.

  15. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (MPI), ou avec signes et symptômes persistants par tomodensitométrie ou IRM au moment du dépistage.

  16. Patients présentant des facteurs susceptibles d'affecter les médicaments oraux (tels que dysphagie, diarrhée chronique, occlusion intestinale, etc.) ou ayant subi une gastrectomie.

  17. Antécédents de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire. 18. Antécédents de saignement actif dans les 2 mois précédant le début du cycle 1 ; ou patients recevant un traitement anticoagulant ; ou patients présentant des signes de potentiel hémorragique selon le jugement des investigateurs (varices oesophagiennes, ulcère actif ou test de sang occulte dans les selles positif, etc.). Les patients présentant des saignements dirigés par un lymphome selon le jugement des investigateurs sont éligibles.

19,6 semaines ou moins après la dernière intervention chirurgicale majeure impliquant des organes cruciaux, ou avec tout autre facteur empêchant la récupération postopératoire selon le jugement des enquêteurs.

20. Infection active connue ou infection active et non contrôlée par l'hépatite B (VHB), le virus de l'hépatite C (VHC), le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)/SIDA (syndrome d'immunodéficience acquise) ou toute autre infection grave. (infection active définie comme tout épisode majeur d'infection nécessitant un traitement systémique ; les patients avec un VHB occulte ou antérieur peuvent être inclus si l'ADN du VHB est indétectable.) 21. Tout trouble mental ou cognitif, qui nuirait à la capacité de comprendre le document de consentement éclairé, ou limiterait le respect des exigences de l'étude/du traitement.

22. Abus de drogues ou d'alcool. 23. Les femmes en âge de procréer et les hommes sexuellement actifs qui ne souhaitent pas pratiquer une méthode de contraception très efficace pendant et après l'étude, conformément aux réglementations locales concernant l'utilisation de méthodes de contraception pour les sujets participant aux essais cliniques. Ces restrictions s'appliquent aux 12 mois après la dernière dose de rituximab ou 12 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude, selon la dernière éventualité. Grossesse ou allaitement.

24. Toute autre condition inappropriée pour l'étude selon le jugement des investigateurs.