Estudio de fase III de tucidinostat en combinación con R-CHOP en pacientes con DLBCL de doble expresión recientemente diagnosticado (DEB)

Criterios de inclusión:

• Cada sujeto potencial debe cumplir con todos los siguientes criterios para ser inscrito en el estudio.

  1. Hombre o mujer, edad ≥ 18 años y ≤ 80 años.
  2. Sin tratamiento previo para el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), incluida la hemoterapia, la inmunoterapia; radioterapia (excluida la radioterapia local); terapia con anticuerpos monoclonales; tratamiento quirúrgico (excluyendo biopsia)
  3. Confirmación histológica o citológica de DLBCL
  1. LDCBG CD20 positivo;
  2. Myc≥40% así como Bcl-2≥50% por inmunohistoquímica;
  3. No con doble (reordenamiento del gen BCL-2 y c-MYC) o triple (reordenamiento del gen BCL-2, BCL-6 y c-MYC) afectado por FISH.

La verificación de DLBCL se basará en el informe patológico local.15-20 los portaobjetos sin teñir deben enviarse al laboratorio central para su confirmación retrospectiva.

4.Al menos una lesión positiva según la Clasificación de Lugano por tomografía por emisión de positrones (PET)-tomografía computarizada (TC) con fluorodesoxiglucosa (FDG).

5. Puntuación del índice de pronóstico internacional del linfoma (IPI) de 2, 3, 4. 6. Grado de estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0, 1 o 2. 7. Los criterios de laboratorio son los siguientes, excepto los causados ​​por un linfoma evaluado por el investigador (sin recibir ningún tratamiento de apoyo para los siguientes parámetros dentro de las 2 semanas posteriores a la última dosis) antes de ingresar al estudio):

(1)Valores hematológicos:Hemoglobina (Hb)≥90g/L; Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×109/L; plaquetas ≥90×109/L (2)Valores bioquímicos: creatinina sérica ≤1,5×límite superior de la normalidad (LSN); Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN; Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN (ALT, AST ≦ 5 × LSN si hay compromiso hepático).

8.Supervivencia esperada≥6 meses. 9.Todos los pacientes deben haber firmado un documento de consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

• Cualquier sujeto potencial que cumpla con alguno de los siguientes criterios será excluido de participar en el estudio.

  1. Presencia de afectación del SNC.
  2. Pacientes con DLBCL primario del sistema nervioso central (SNC), o linfoma secundario del sistema nervioso central, o linfoma de células B grandes mediastínico (tímico) primario, o linfoma de efusión primario, o linfoma de células B, inclasificable, con características intermedias entre DLBCL y linfoma de Hodgkin clásico, o DLBCL cutáneo primario, tipo pierna, o linfoma indolente, o linfoma de Burkitt, o úlcera mucocutánea EBV positiva, o DLBCL asociado con inflamación crónica, o Granulomatosis linfomatoide, o Linfoma intravascular de células B grandes, o Linfoma de células B grandes positivo para ALK o linfoma plasmablástico o DLBCL positivo para HHV8, NOS o DLBCL testicular primario.
  3. Pacientes con linfoma transformado.
  4. Antecedentes de trasplante de órganos o trasplante de células madre hematopoyéticas.
  5. Pacientes planificados para trasplante autólogo o alogénico como consolidación en primera línea.
  6. Son elegibles las pacientes con cualquier otra neoplasia maligna, excepto las pacientes con antecedentes de carcinoma basocelular o de células escamosas tratado curativamente o carcinoma in situ del cuello uterino en cualquier momento antes del estudio.
  7. Tratamiento previo con fármacos citotóxicos para otra afección (p. ej., artritis reumatoide) o uso previo de un anticuerpo anti-CD20 dentro de los 5 años posteriores al inicio del Ciclo 1.
  8. Uso previo de cualquier anticuerpo monoclonal dentro de los 3 meses posteriores al inicio del Ciclo 1.
  9. Cualquier terapia en investigación dentro de los 3 meses anteriores al inicio del Ciclo 1.
  10. Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a anticuerpos monoclonales humanizados o murinos o sensibilidad conocida o alergia a productos murinos.
  11. Contraindicación para cualquiera de los componentes individuales de CHOP.
  12. Uso de corticosteroides > 30 mg/día de prednisona o equivalente, para fines distintos al control de los síntomas del linfoma:
  1. Los pacientes que reciben tratamiento con corticosteroides con ≤ 30 mg/día de prednisona o equivalente deben estar documentados con una dosis estable de al menos 4 semanas de duración antes de la aleatorización (Ciclo 1, Día 1).
  2. Si se requiere urgentemente un tratamiento con glucocorticoides para el control de los síntomas del linfoma antes del inicio del tratamiento del estudio, se pueden administrar 100 mg de prednisona o equivalente durante un máximo de 5 días, pero todas las evaluaciones del tumor deben completarse antes del inicio del tratamiento con glucocorticoides.

  13.Enfermedad grave en curso del sistema nervioso central o neuropatía periférica, como la leucoencefalopatía multifocal progresiva.

  14. Tiene una enfermedad cardiovascular significativa o no controlada, que incluye:

  1. Grado II o superior Insuficiencia cardíaca congestiva, angina de pecho inestable, infarto de miocardio (Clasificación funcional de la New York Heart Association) en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio; o arritmia que requiere tratamiento, o Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50% durante la etapa de selección.
  2. Miocardiopatía primaria (miocardiopatía dilatada, miocardiocito hipertrófico, miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho, miocardiopatía restrictiva, et.al).
  3. Antecedentes de prolongación significativa del intervalo QT, o intervalo QT corregido QTc≥450ms (hombre), QTc≥470ms (mujer) en la selección.
  4. Enfermedad coronaria sintomática que requiere tratamiento.
  5. Cualquier otra enfermedad cardiovascular que sea inapropiada para el estudio según el criterio de los investigadores.

  15.Historia de enfermedad pulmonar intersticial (EPI), o con signos y síntomas en curso por CT o MRI en el momento de la selección.

  16.Pacientes con factores que puedan afectar a la medicación oral (como disfagia, diarrea crónica, obstrucción intestinal, etc.), o sometidos a gastrectomía.

  17.Historia de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. 18.Historia de sangrado activo dentro de los 2 meses anteriores al inicio del Ciclo 1;o pacientes que reciben terapia de anticoagulación; o pacientes con evidencia de potencial hemorrágico según el juicio de los investigadores (várices esofágicas, úlcera activa o prueba de sangre oculta en heces positiva, etc.). Los pacientes con hemorragia provocada por linfoma según el criterio de los investigadores son elegibles.

19,6 semanas o menos desde la última cirugía mayor que involucró órganos cruciales, o con cualquier otro factor que impida la recuperación posoperatoria según el juicio de los investigadores.

20. Infección activa conocida, o infección activa y no controlada por hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (VHC), virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)/SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) o cualquier otra infección grave. (infección activa definida como cualquier episodio importante de infección que requiera tratamiento sistémico; los pacientes con VHB oculto o previo pueden incluirse si el ADN del VHB es indetectable). 21. Cualquier trastorno mental o cognitivo que pueda afectar la capacidad de comprender el documento de consentimiento informado o limitar el cumplimiento de los requisitos/tratamiento del estudio.

22. Abuso de drogas o alcohol. 23. Mujeres en edad fértil y hombres sexualmente activos que no estén dispuestos a practicar un método anticonceptivo altamente efectivo durante y después del estudio de acuerdo con las regulaciones locales con respecto al uso de métodos anticonceptivos para sujetos que participan en ensayos clínicos. Estas restricciones se aplican para 12 meses después de la última dosis de rituximab o 12 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio, lo que ocurra más tarde. Embarazo o lactancia.

24. Cualquier otra condición que sea inapropiada para el estudio a juicio de los investigadores.