Estudo de Fase III de Tucidinostat em Combinação com R-CHOP em Pacientes com DLBCL de Expressão Dupla Recentemente Diagnosticada (DEB)

Critério de inclusão:

• Cada indivíduo em potencial deve satisfazer todos os critérios a seguir para ser incluído no estudo.

  1. Homem ou mulher, idade ≥ 18 anos e ≤80 anos.
  2. Nenhum tratamento anterior para linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), incluindo hemoterapia, imunoterapia; radioterapia (excluindo radioterapia local); terapia com anticorpo monoclonal; tratamento cirúrgico (excluindo biópsia)
  3. Confirmação histológica ou citológica de DLBCL
  1. DLBCL CD20-positivo;
  2. Myc≥40%, bem como Bcl-2≥50% por imuno-histoquímica;
  3. Não com duplo (rearranjo dos genes BCL-2 e c-MYC) ou triplo (rearranjo dos genes BCL-2, BCL-6 e c-MYC) atingido por FISH.

A verificação de DLBCL será baseada no relatório de patologia local.15-20 lâminas não coradas devem ser enviadas ao laboratório central para confirmação retrospectiva.

4.Pelo menos uma lesão positiva de acordo com a Classificação de Lugano por fluorodesoxiglicose (FDG) tomografia por emissão de pósitrons (PET)-tomografia computadorizada (CT).

5.Lymphoma International PrognosisIndex (IPI) pontuação de 2,3,4. 6. Classe de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0, 1 ou 2. 7. Os critérios laboratoriais são os seguintes, exceto aquele causado por linfoma avaliado pelo investigador (sem receber qualquer tratamento de suporte para os seguintes parâmetros dentro de 2 semanas a partir da última dose antes da entrada no estudo):

(1) Valores hematológicos: Hemoglobina (Hb)≥90g/L; Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5×109/L; plaquetas ≥90×109/L (2)Valores bioquímicos: Creatinina sérica ≤1,5×limite superior do normal (LSN); Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN; Alanina aminotransferase (ALT), Aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 × LSN (ALT,AST≦5 × LSN se o fígado estiver envolvido).

8.Sobrevida esperada≥6 meses. 9. Todos os pacientes devem ter assinado um documento de consentimento informado.

Critério de exclusão:

• Qualquer indivíduo em potencial que atenda a qualquer um dos seguintes critérios será excluído da participação no estudo.

  1. Presença de envolvimento do SNC.
  2. Pacientes com DLBCL primário do sistema nervoso central (SNC), ou linfoma secundário do sistema nervoso central, ou linfoma mediastinal primário (tímico) de grandes células B, ou linfoma primário de efusão, ou linfoma de células B, inclassificável, com características intermediárias entre DLBCL e linfoma de Hodgkin clássico, ou DLBCL cutâneo primário, tipo de perna ou linfoma indolente, ou linfoma de Burkitt, ou úlcera mucocutânea positiva para EBV, ou DLBCL associado a inflamação crônica, ou granulomatose linfomatoide, ou linfoma intravascular de grandes células B, ou Linfoma de grandes células B ALK-positivo, ou linfoma plasmoblástico, ou DLBCL positivo para HHV8, NOS ou DLBCL testicular primário.
  3. Pacientes com linfoma transformado.
  4. Histórico de transplante de órgãos ou transplante de células-tronco hematopoiéticas.
  5. Pacientes planejados para transplante autólogo ou alogênico como consolidação em primeira linha.
  6. Pacientes com qualquer outra malignidade, exceto pacientes com história de carcinoma basocelular ou escamoso tratado curativamente ou carcinoma in situ do colo do útero em qualquer momento antes do estudo são elegíveis.
  7. Tratamento prévio com drogas citotóxicas para outra condição (por exemplo, artrite reumatóide) ou uso prévio de um anticorpo anti-CD20 dentro de 5 anos do início do Ciclo 1.
  8. Uso prévio de qualquer anticorpo monoclonal dentro de 3 meses do início do Ciclo 1.
  9. Qualquer terapia experimental dentro de 3 meses antes do início do Ciclo 1.
  10. História de reações alérgicas ou anafiláticas graves a anticorpos monoclonais humanizados ou murinos ou sensibilidade conhecida ou alergia a produtos murinos.
  11. Contra-indicação para qualquer um dos componentes individuais do CHOP.
  12. Uso de corticosteróides > 30 mg/dia de prednisona ou equivalente, para outros fins que não o controle dos sintomas do linfoma:
  1. Os pacientes que recebem tratamento com corticosteroides com ≤ 30 mg/dia de prednisona ou equivalente devem estar em uma dose estável de pelo menos 4 semanas de duração antes da randomização (Ciclo 1, Dia 1).
  2. Se o tratamento com glicocorticóide for urgentemente necessário para o controle dos sintomas do linfoma antes do início do tratamento do estudo, prednisona 100 mg ou equivalente pode ser administrada por no máximo 5 dias, mas todas as avaliações do tumor devem ser concluídas antes do início do tratamento com glicocorticóide.

  13. Doença grave contínua do sistema nervoso central ou neuropatia periférica, como leucoencefalopatia multifocal progressiva.

  14. Ter doença cardiovascular significativa ou não controlada, incluindo:

  1. Grau II ou superior Insuficiência cardíaca congestiva, angina pectoris instável, infarto do miocárdio (Classificação Funcional da New York Heart Association) dentro de 6 meses antes da entrada no estudo; ou arritmia que requer tratamento, ou Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) < 50% durante a fase de triagem.
  2. Cardiomiopatia primária (cardiomiopatia dilatada, cardiomiócito hipertrófico, cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito, cardiomiopatia restritiva, et,al).
  3. História de prolongamento significativo do intervalo QT ou intervalo QT corrigido QTc≥450ms (masculino), QTc≥470ms(feminino) na triagem.
  4. Doença coronariana sintomática que requer tratamento.
  5. Qualquer outra doença cardiovascular que seja inadequada para o estudo de acordo com o julgamento dos investigadores.

  15.História de doença pulmonar intersticial (DPI) ou com sinais e sintomas contínuos por TC ou RM no momento da triagem.

  16.Pacientes com fatores que possam afetar a medicação oral (como disfagia, diarreia crônica, obstrução intestinal etc.) ou submetidos a gastrectomia.

  17.História de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar. 18.História de sangramento ativo dentro de 2 meses antes do início do Ciclo 1;ou pacientes recebendo terapia anticoagulante; ou pacientes com evidência de sangramento potencial de acordo com o julgamento dos investigadores (varizes esofágicas, úlcera ativa ou teste de sangue oculto nas fezes positivo, etc.). Os pacientes com sangramento causado por linfoma, de acordo com o julgamento dos investigadores, são elegíveis.

19,6 semanas ou menos desde a última grande cirurgia que envolveu órgãos cruciais, ou com quaisquer outros fatores que impeçam a recuperação pós-operatória de acordo com o julgamento dos investigadores.

20. Infecção ativa conhecida ou infecção ativa e não controlada por hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV), vírus da imunodeficiência humana (HIV)/AIDS (Síndrome de Imunodeficiência Adquirida) ou qualquer outra infecção grave. (infecção ativa definida como qualquer episódio importante de infecção que requer tratamento sistêmico; pacientes com HBV oculto ou prévio podem ser incluídos se o DNA do HBV for indetectável). 21.Qualquer distúrbio mental ou cognitivo que prejudique a capacidade de entender o documento de consentimento informado ou limite a conformidade com os requisitos/tratamento do estudo.

22. Abuso de drogas ou álcool. 23.Mulheres com potencial para engravidar e homens sexualmente ativos não estão dispostos a praticar um método altamente eficaz de controle de natalidade durante e após o estudo, de acordo com os regulamentos locais relativos ao uso de métodos de controle de natalidade para indivíduos que participam de ensaios clínicos. Essas restrições se aplicam a 12 meses após a última dose de rituximabe ou 12 semanas após a última dose do medicamento em estudo, o que ocorrer mais tarde. Gravidez ou lactação.

24.Qualquer outra condição que seja inadequada para o estudo de acordo com o julgamento dos investigadores.