Thérapie génique pour l'anémie de Fanconi, groupe de complémentation A

Critère d'intégration:

1. Anémie de Fanconi diagnostiquée par un test de fragilité chromosomique de lymphocytes cultivés en présence de DEB ou d'un agent de réticulation de l'ADN similaire
2. Patients du groupe de complémentation FA-A
3. Âge minimum : 1 an et un poids minimum de 8 kg
4. Au moins 30 cellules CD34+/μL sont déterminées lors d'une aspiration de moelle osseuse (MO) dans les 3 mois précédant le prélèvement de cellules CD34+ OU (voir critère suivant)

5. Si le nombre de cellules CD34+/μL dans le MB est compris entre 10 et 29, les paramètres du sang périphérique (PB) doivent répondre à deux des trois critères suivants :

   • Hémoglobine : ≥11g/dL
   • Neutrophiles : ≥900 cellules/μL
   • Plaquettes : ≥60 000 cellules/μL
6. Fournir un consentement éclairé conformément à la législation en vigueur
7. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire négatif lors de la visite de référence et accepter l'utilisation d'une méthode de contraception efficace pendant leur participation à l'essai

Critère d'exclusion:

1. - Sujets avec un donneur de frère ou de sœur HLA-identique disponible et médicalement éligible.
2. Preuve de syndrome myélodysplasique ou de leucémie, ou d'anomalies cytogénétiques autres que celles rapportées comme variante(s) de la normale dans l'analyse de l'aspiration de BM. Cette évaluation doit être faite par des études valides menées dans les 3 mois précédant le début des procédures de mobilisation/collecte de cellules souches de l'essai clinique.
3. Sujets atteints de mosaïcisme somatique associé à un nombre stable ou amélioré dans toutes les lignées de cellules PB. (Si l'analyse de la fragilité chromosomique des lymphocytes T indique un mosaïcisme potentiel, une diminution médicalement significative (≥1 grade NCI CTCAE) d'au moins une lignée sanguine au fil du temps doit être documentée pour permettre l'éligibilité, de même que <5 % de résistance des cellules formant des colonies de moelle osseuse (CFC) à 10 nM de MMC ; dans la mesure du possible, le mosaïcisme potentiel doit également être évalué par séquençage génétique des CFC résistants à la MMC).
4. Statut de performance Lansky ≤ 60 %.
5. Toute maladie ou affection concomitante qui, de l'avis du chercheur principal, rend le sujet inapte à participer à l'étude.
6. Déficience sensorielle ou motrice préexistante ≥grade 2 selon les critères du NCI.
7. Femmes enceintes ou allaitantes.

8. Dysfonction hépatique définie par :

   • Bilirubine> 3,0 × la limite supérieure de la normale (LSN) ou
   • Alanine aminotransférase (ALT) > 5,0 × LSN ou
   • Aspartate aminotransférase (AST) > 5,0 × LSN

   Pour les sujets dont la bilirubine, l'ALT ou l'AST sont supérieures à la LSN, un bilan visant à identifier l'étiologie de l'anomalie hépatique doit être effectué avant la confirmation de l'éligibilité, comme stipulé dans le critère d'exclusion 5, y compris l'évaluation de l'hépatite virale, de la surcharge en fer, des lésions médicamenteuses ou d'autres causes.

9. Dysfonctionnement rénal nécessitant soit une hémodialyse, soit une dialyse péritonéale.

10. Dysfonctionnement pulmonaire tel que défini par :

    • Besoin d'oxygène supplémentaire au cours des 2 semaines précédentes en l'absence d'infection aiguë ou
    • Saturation en oxygène par oxymétrie de pouls <90 %.
11. Preuve de malignité active métastatique ou locorégionale avancée pour laquelle la survie devrait être inférieure à 3 ans.
12. Le sujet reçoit des androgènes (c'est-à-dire danazol, oxymétholone).
13. Le sujet reçoit une autre thérapie expérimentale pour le traitement/la prévention de l'insuffisance médullaire associée à l'AF.