Gentherapie für Fanconi-Anämie, Komplementationsgruppe A

Einschlusskriterien:

1. Fanconi-Anämie, diagnostiziert durch chromosomalen Fragilitätsassay von kultivierten Lymphozyten in Gegenwart von DEB oder einem ähnlichen DNA-vernetzenden Mittel
2. Patienten der Komplementationsgruppe FA-A
3. Mindestalter: 1 Jahr und ein Mindestgewicht von 8 kg
4. Mindestens 30 CD34+-Zellen/μl werden bei einer Knochenmarkpunktion (BM) innerhalb von 3 Monaten vor der Entnahme von CD34+-Zellen bestimmt ODER (siehe nachfolgendes Kriterium)

5. Wenn die Anzahl der CD34+-Zellen/μl im Knochenmark im Bereich von 10-29 liegt, sollten die Parameter des peripheren Blutes (PB) zwei der drei folgenden Kriterien erfüllen:

   • Hämoglobin: ≥11 g/dl
   • Neutrophile: ≥900 Zellen/μl
   • Blutplättchen: ≥60.000 Zellen/μl
6. Erteilen Sie eine informierte Einwilligung in Übereinstimmung mit der geltenden Gesetzgebung
7. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Baseline-Besuch einen negativen Urin-Schwangerschaftstest haben und die Anwendung einer wirksamen Verhütungsmethode während der Teilnahme an der Studie akzeptieren

Ausschlusskriterien:

1. Probanden mit einem verfügbaren und medizinisch geeigneten HLA-identischen Geschwisterspender.
2. Hinweise auf ein myelodysplastisches Syndrom oder Leukämie oder andere zytogenetische Anomalien als die, die in der BM-Aspiratanalyse als Variante(n) des Normalen gemeldet wurden. Diese Bewertung sollte durch gültige Studien erfolgen, die innerhalb von 3 Monaten durchgeführt wurden, bevor der Proband mit den Verfahren zur Mobilisierung/Sammlung von Stammzellen der klinischen Studie beginnt.
3. Patienten mit somatischem Mosaizismus verbunden mit stabilen oder verbesserten Zahlen in allen PB-Zelllinien. (Wenn eine Analyse der chromosomalen Fragilität von T-Lymphozyten auf einen möglichen Mosaizismus hinweist, muss eine medizinisch signifikante Abnahme (≥1 NCI CTCAE-Grad) in mindestens einer Blutlinie im Laufe der Zeit dokumentiert werden, um die Eignung zu ermöglichen, ebenso wie <5% Resistenz von Knochenmarkkolonie bildenden Zellen (CFCs) auf 10 nM MMC; wann immer möglich, sollte ein potenzieller Mosaizismus auch durch Gensequenzierung von MMC-resistenten CFCs bewertet werden).
4. Lansky-Leistungsstatus ≤60 %.
5. Jede Begleiterkrankung oder -beschwerde, die nach Meinung des Hauptprüfarztes den Probanden für die Teilnahme an der Studie ungeeignet macht.
6. Vorbestehende sensorische oder motorische Beeinträchtigung ≥ Grad 2 nach den Kriterien des NCI.
7. Schwangere oder stillende Frauen.

8. Leberfunktionsstörung wie definiert durch:

   • Bilirubin > 3,0 × die obere Normgrenze (ULN) oder
   • Alanin-Aminotransferase (ALT) > 5,0 × ULN oder
   • Aspartataminotransferase (AST) > 5,0 × ULN

   Bei Probanden mit Bilirubin, ALT oder AST über ULN sollte vor der Bestätigung der Eignung gemäß Ausschlusskriterium 5 eine Untersuchung zur Identifizierung der Ätiologie der Leberanomalie durchgeführt werden, einschließlich der Bewertung von Virushepatitis, Eisenüberladung, Arzneimittelverletzung oder anderen Ursachen.

9. Nierenfunktionsstörung, die entweder Hämodialyse oder Peritonealdialyse erfordert.

10. Lungenfunktionsstörung wie definiert durch:

    • Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff während der letzten 2 Wochen ohne akute Infektion oder
    • Sauerstoffsättigung durch Pulsoximetrie < 90 %.
11. Nachweis einer aktiven metastasierten oder lokoregional fortgeschrittenen Malignität, für die eine Überlebensdauer von weniger als 3 Jahren erwartet wird.
12. Das Subjekt erhält Androgene (d. h. Danazol, Oxymetholon).
13. Das Subjekt erhält eine andere Prüftherapie zur Behandlung/Prävention von FA-assoziiertem Knochenmarkversagen.