Effets de la thérapie au lithium sur les cibles thérapeutiques à base de sang dans la maladie de Parkinson.

Le lithium appartient à une classe de thérapies ciblant les kinases, y compris l'exénatide, un médicament contre le diabète, et le nilotinib, un médicament anticancéreux, qui se sont révélés prometteurs en tant que traitements modificateurs de la maladie de Parkinson (MP). Il a récemment été démontré que l'exénatide engageait la protéine kinase B (Akt) et procurait un bénéfice symptomatique significatif et éventuellement modificateur de la maladie dans la MP dans un essai contrôlé randomisé (ECR) de phase 2. Le nilotinib engage la c-Abelson kinase (c-Abl) et ses effets modificateurs de la maladie sont actuellement étudiés dans deux ECR de phase 2 sur la maladie de Parkinson. Le lithium cible Akt, la glycogène synthase kinase-3 bêta (GSK-3B, une cible en aval d'Akt) et la kinase dépendante de la cycline 5 (cdk5, une cible en aval de c-Abl) d'une manière qui rappelle celles de l'exénatide et du nilotinib. En outre, le lithium inhibe l'inositol monophosphate, ce qui entraîne une autophagie accrue et une réduction des niveaux intracellulaires d'alpha-synucléine (a-synucléine), qui est considérée comme le principal médiateur de la neurodégénérescence progressive dans la MP. En plus de l'a-synucléine, des études d'association à l'échelle du génome (GWAS) ont impliqué la protéine tau oligomérique dans la pathogenèse de la MP. Les mutations pathologiques de la leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) sont la cause génétique la plus fréquente d'un parkinsonisme d'apparition tardive qui est cliniquement impossible à distinguer de la MP sporadique et très similaire sur le plan pathologique. Les mutations pathologiques LRRK2 affectent les activités d'Akt, GSK-3B et cdk5 pour augmenter considérablement la formation de tau phosphorylé (p-tau) - le précurseur de la formation d'oligomères tau - et diminuer l'activité du cofacteur transcriptionnel B-caténine - qui médie la transcription de gènes de survie neuronale impliqués dans la MP tels que le récepteur nucléaire lié 1 (Nurr1). Grâce à sa capacité à inhiber GSK-3B, le lithium peut améliorer l'activité médiée par la B-caténine et l'expression de Nurr1. Le lithium était également efficace dans plusieurs modèles animaux de MP. Enfin, les données des essais cliniques et épidémiologiques suggèrent que des expositions au lithium de même

Les chercheurs proposent d'évaluer les effets de 3 dosages de lithium pendant 6 mois sur les cibles ci-dessus mesurées dans le sang dans un essai clinique randomisé, parallèle, de preuve de concept chez 18 patients parkinsoniens. De plus, 2 patients parkinsoniens serviront de témoins et ne recevront pas de thérapie au lithium.