Efeitos da Terapia com Lítio em Alvos Terapêuticos Baseados no Sangue na Doença de Parkinson.

O lítio pertence a uma classe de terapias direcionadas à quinase, incluindo o medicamento para diabetes exenatida e o medicamento para câncer nilotinib, que demonstraram ser promissores como terapias modificadoras da doença para a doença de Parkinson (DP). Foi recentemente demonstrado que a exenatida envolve a proteína quinase B (Akt) e fornece um benefício significativo sintomático e possível modificador da doença na DP em um ensaio controlado randomizado (RCT) de fase 2. O nilotinibe envolve c-Abelson quinase (c-Abl) e seus efeitos modificadores da doença estão sendo investigados em dois ECRs de DP de fase 2. O lítio tem como alvo Akt, glicogênio sintase quinase-3 beta (GSK-3B, um alvo a jusante de Akt) e quinase 5 dependente de ciclina (cdk5, um alvo a jusante de c-Abl) de maneiras que recapitulam as de exenatida e nilotinibe. Além disso, o lítio inibe o monofosfato de inositol levando a autofagia aumentada e níveis intracelulares reduzidos de alfa-sinucleína (a-sinucleína), que se acredita ser um mediador primário da neurodegeneração progressiva na DP. Além da a-sinucleína, os estudos de associação do genoma (GWAS) implicaram a tau oligomérica na patogênese da DP. As mutações patológicas na quinase de repetição rica em leucina 2 (LRRK2) são a causa genética mais comum de um parkinsonismo de início tardio que é clinicamente indistinguível da DP esporádica e muito semelhante patologicamente. As mutações LRRK2 patológicas afetam as atividades de Akt, GSK-3B e cdk5 para aumentar consideravelmente a formação de tau fosforilada (p-tau) - o precursor da formação do oligômero tau - e diminuir a atividade do cofator transcricional B-catenina - que medeia a transcrição de genes de sobrevivência neuronal implicados na DP, como o receptor nuclear relacionado 1 (Nurr1). Por meio de sua capacidade de inibir GSK-3B, o lítio pode aumentar a atividade mediada por B-catenina e a expressão de Nurr1. O lítio também foi eficaz em vários modelos animais de DP. Finalmente, tanto os ensaios clínicos quanto os dados epidemiológicos sugerem que exposições ao lítio de até mesmo

Os investigadores propõem avaliar os efeitos de 3 doses de lítio por 6 meses nos alvos acima medidos no sangue em um estudo clínico randomizado, paralelo, prova de conceito entre 18 pacientes com DP. Além disso, 2 pacientes com DP servirão como controles e não receberão terapia com lítio.