Effetti della terapia al litio su bersagli terapeutici a base di sangue nella malattia di Parkinson.

Il litio appartiene a una classe di terapie mirate alla chinasi, tra cui il farmaco per il diabete exenatide e il farmaco per il cancro nilotinib, che si sono dimostrati promettenti come terapie modificanti la malattia per il morbo di Parkinson (MdP). Exenatide ha recentemente dimostrato di coinvolgere la protein chinasi B (Akt) e di fornire un significativo beneficio sintomatico e possibile modificazione della malattia nel morbo di Parkinson in uno studio controllato randomizzato di fase 2 (RCT). Nilotinib coinvolge la c-Abelson chinasi (c-Abl) e i suoi effetti modificanti la malattia sono attualmente oggetto di studio in due RCT PD di fase 2. Il litio prende di mira Akt, glicogeno sintasi chinasi-3 beta (GSK-3B, un bersaglio a valle di Akt) e la chinasi 5 dipendente dalla ciclina (cdk5, un bersaglio a valle di c-Abl) in modi che ricapitolano quelli di exenatide e nilotinib. Inoltre, il litio inibisce l'inositolo monofosfato portando a un aumento dell'autofagia e a livelli intracellulari ridotti di alfa-sinucleina (a-sinucleina), che si ritiene sia un mediatore primario della progressiva neurodegenerazione nel morbo di Parkinson. Oltre all'a-sinucleina, gli studi di associazione genome-wide (GWAS) hanno implicato la tau oligomerica nella patogenesi del morbo di Parkinson. Le mutazioni patologiche nella chinasi 2 ripetuta ricca di leucina (LRRK2) sono la causa genetica più comune di un parkinsonismo ad esordio tardivo che è clinicamente indistinguibile dal PD sporadico e patologicamente molto simile. Le mutazioni patologiche di LRRK2 influenzano le attività di Akt, GSK-3B e cdk5 per aumentare notevolmente la formazione di tau fosforilata (p-tau) - il precursore della formazione dell'oligomero tau - e diminuire l'attività del cofattore trascrizionale B-catenina - che media il trascrizione di geni di sopravvivenza neuronale implicati nel PD come il recettore nucleare correlato 1 (Nurr1). Grazie alla sua capacità di inibire GSK-3B, il litio può migliorare l'attività mediata dalla B-catenina e l'espressione di Nurr1. Il litio è risultato efficace anche in diversi modelli animali PD. Infine, sia gli studi clinici che i dati epidemiologici suggeriscono che le esposizioni al litio sono pari

I ricercatori propongono di valutare gli effetti di 3 dosaggi di litio per 6 mesi sugli obiettivi di cui sopra misurati nel sangue in uno studio clinico randomizzato, con disegno parallelo, proof of concept tra 18 pazienti con PD. Inoltre, 2 pazienti con PD fungeranno da controlli e non riceveranno la terapia al litio.