Efectos de la terapia con litio sobre dianas terapéuticas basadas en sangre en la enfermedad de Parkinson.

El litio pertenece a una clase de terapias dirigidas a la quinasa, incluido el medicamento para la diabetes exenatida y el medicamento para el cáncer nilotinib, que han demostrado ser prometedores como terapias modificadoras de la enfermedad de Parkinson (EP). Se demostró recientemente que la exenatida interactúa con la proteína quinasa B (Akt) y proporciona un beneficio significativo sintomático y posiblemente modificador de la enfermedad en la EP en un ensayo controlado aleatorizado (ECA) de fase 2. Nilotinib interactúa con la c-Abelson quinasa (c-Abl) y sus efectos modificadores de la enfermedad se están investigando actualmente en dos ECA de fase 2 para la EP. El litio se dirige a Akt, la glucógeno sintasa quinasa-3 beta (GSK-3B, un objetivo aguas abajo de Akt) y la quinasa 5 dependiente de ciclina (cdk5, un objetivo aguas abajo de c-Abl) de maneras que recapitulan las de exenatida y nilotinib. Además, el litio inhibe el monofosfato de inositol, lo que mejora la autofagia y reduce los niveles intracelulares de alfa-sinucleína (a-sinucleína), que se cree que es un mediador principal de la neurodegeneración progresiva en la EP. Además de la a-sinucleína, los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) han implicado a la tau oligomérica en la patogenia de la EP. Las mutaciones patológicas en la repetición quinasa 2 rica en leucina (LRRK2) son la causa genética más común de un parkinsonismo de inicio tardío que es clínicamente indistinguible de la EP esporádica y muy similar desde el punto de vista patológico. Las mutaciones patológicas de LRRK2 afectan las actividades de Akt, GSK-3B y cdk5 para aumentar en gran medida la formación de tau fosforilada (p-tau), el precursor de la formación de oligómeros de tau, y disminuir la actividad del cofactor transcripcional B-catenina, que media la transcripción de genes de supervivencia neuronal implicados en la EP, como el relacionado con el receptor nuclear 1 (Nurr1). A través de su capacidad para inhibir GSK-3B, el litio puede mejorar la actividad mediada por B-catenina y la expresión de Nurr1. El litio también fue eficaz en varios modelos animales de EP. Finalmente, tanto los ensayos clínicos como los datos epidemiológicos sugieren que las exposiciones al litio de incluso

Los investigadores proponen evaluar los efectos de 3 dosis de litio durante 6 meses en los objetivos anteriores medidos en sangre en un ensayo clínico aleatorizado, de diseño paralelo, de prueba de concepto entre 18 pacientes con EP. Además, 2 pacientes con EP servirán como controles y no recibirán terapia con litio.