CD30.CAR-EBVST allogéniques chez les patients atteints de lymphomes CD30 positifs en rechute ou réfractaires
Une étude de phase 1 évaluant l'innocuité et l'activité des lymphocytes T spécifiques du virus d'Epstein-Barr du récepteur de l'antigène chimère CD30 allogéniques (CD30.CAR-EBVST) chez des patients atteints de lymphomes CD30 positifs en rechute ou réfractaires
Cette étude a porté sur des patients atteints d'un cancer appelé lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), lymphomes à cellules NK et T (NK/TL) ou lymphome hodgkinien classique (cHL) (ci-après ces 3 maladies seront appelées lymphomes). Le lymphome des patients est revenu ou n'a pas disparu après le traitement. Parce qu'il n'y a pas de traitement standard pour le cancer des patients à l'heure actuelle ou parce que les traitements actuellement utilisés ne fonctionnent pas pleinement dans tous les cas, les patients sont invités à se porter volontaires pour cette étude de recherche.
Dans cette étude, les chercheurs veulent tester un type de lymphocyte T fabriqué à partir d'un donneur normal. Les cellules T que les chercheurs utiliseront sont appelées cellules T spécifiques du virus d'Epstein Barr (EBV) (EBVST) et sont des cellules que les chercheurs ont formées en laboratoire pour reconnaître un EBV qui est le virus qui cause la maladie du mono ou du baiser. Certains patients atteints de lymphome ont EBV dans leurs cellules cancéreuses. Les chercheurs ont donné des lignées de cellules T provenant d'EBVST de donneurs normaux à des patients atteints de lymphome qui ont EBV dans leurs cellules de lymphome et ont observé des réponses chez environ la moitié des patients. Les cellules ont été générées et sont congelées dans une banque. Les cellules sont dites « allogéniques » (ce qui signifie que le donneur n'est pas apparenté au patient). CD30.CAR dans des lymphocytes T spécifiques à l'EBV (appelés CD30.CAR-EBVST allogéniques) provenant du sang de donneurs sains. Les chercheurs donnent les cellules aux patients atteints de cellules de lymphome qui expriment CD30. Si les cellules du lymphome expriment également l'EBV, le ciblage des deux protéines peut présenter certains avantages.
Le but de cette étude est de déterminer la dose sûre la plus élevée de cellules allogéniques CD30.CAR-EBVST administrée après une chimiothérapie et utilisée pour traiter le lymphome. Les chercheurs apprendront les effets secondaires des cellules CD30.CAR-EBVST chez les patients et verront si cette thérapie peut aider les patients atteints de lymphome
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Auparavant, des donneurs sains nous donnaient du sang pour fabriquer des cellules CD30.CAR-EBVST en laboratoire. Ces cellules ont été cultivées et congelées et les enquêteurs sélectionneront le donneur qui, selon les enquêteurs, correspond le mieux au patient. Il s'agit d'une étude d'escalade de dose. Cela signifie qu'au début, les patients commenceront avec la dose la plus faible (1 sur 3 niveaux différents) de cellules CD30.CAR-EBVST. Une fois que le schéma posologique inférieur s'avère sûr, le prochain groupe de patients commencera avec une dose plus élevée. Ce processus se poursuivra jusqu'à ce que les 3 niveaux de dose soient étudiés. Si les effets secondaires sont trop graves, la dose sera réduite ou la perfusion de lymphocytes T sera arrêtée. Les risques et les avantages de cette étude peuvent être liés à la dose. Les investigateurs ne connaissent pas la meilleure dose qui apportera un bénéfice tout en minimisant les risques.
Pour s'inscrire à cette étude, les patients devront s'être remis des effets toxiques d'une chimiothérapie précédente et ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux. Les patients ne doivent pas avoir reçu une thérapie cellulaire expérimentale ou un vaccin au cours des 6 dernières semaines. Les patients ne doivent pas avoir reçu de médicament expérimental à petite molécule au cours des 2 dernières semaines.
Si les patients acceptent de participer à cette étude, les investigateurs leur demanderont de respecter les visites et la procédure d'étude suivantes. Une fois que les patients ont signé le formulaire de consentement, les patients doivent se rendre à l'hôpital pour une série de tests de dépistage médical standard, une chimiothérapie de lymphodéplétion avec du cyclophosphamide et de la fludarabine, une perfusion avec un traitement cellulaire CD30.CAR-EBVST et des visites de suivi (voir les détails ci-dessous ).
Tests de dépistage
Les tests de dépistage comprennent :
- Tests sanguins [test de l'antigène leucocytaire humain (HLA)] pour nous aider à identifier la meilleure correspondance pour les patients à partir des cellules CD30.CAR-EBVST en banque.
- Tests sanguins pour des virus tels que le virus de l'immunodéficience humaine [VIH], le virus lymphotrope des cellules T humaines [HTLV], le virus de l'hépatite B et le virus de l'hépatite C.
- Test de biopsie tumorale pour vérifier l'état du CD30.
Une fois que les enquêteurs auront découvert que les patients sont éligibles pour cette étude, les patients seront appelés pour des tests de dépistage supplémentaires avant le jour du traitement. Les tests de dépistage comprennent :
- Examen physique
- Tests des signes vitaux pour mesurer la température, le pouls, la fréquence respiratoire et la pression artérielle
- Tests sanguins pour mesurer les cellules sanguines, les fonctions rénales et hépatiques
- Test d'urine
- Test de grossesse pour les femmes en âge de procréer
- Mesures de la tumeur par des études d'imagerie de routine
- Chimiothérapie lymphodéplétive Plusieurs études suggèrent que les lymphocytes T infusés ont besoin d'espace pour pouvoir se multiplier et croître pour accomplir leurs fonctions et que cela peut ne pas se produire s'il y a trop d'autres lymphocytes T dans le sang. Pour cette raison, si les patients n'ont PAS subi de greffe de moelle osseuse ou de cellules souches récemment, les patients recevront un traitement avec du cyclophosphamide et de la fludarabine (médicaments chimiothérapeutiques) avant que les patients ne reçoivent les cellules CD30.CAR-EBVST si le médecin du patient pense que cela est approprié. C'est ce qu'on appelle la « lymphodéplétion ». Ces médicaments réduiront le nombre de cellules T propres aux patients avant que les chercheurs n'injectent les cellules CD30.CAR-EBVST. Bien que les chercheurs ne s'attendent à aucun effet sur la tumeur des patients avec la dose que les patients recevront, ces médicaments font partie de nombreux schémas thérapeutiques utilisés pour traiter le lymphome.
Traitement avec les cellules CD30.CAR-EBVST
Chaque patient recevra une dose totale de lymphocytes T modifiés CAR (répartis entre 2 perfusions) selon le schéma posologique suivant :
- Niveau de dose 1 : 4 × 107 cellules CD30.CAR-EBVST
- Niveau de dose 2 : 1 × 108 cellules CD30.CAR-EBVST
- Niveau de dose 3 : 4 × 108 cellules CD30.CAR-EBVST
Les cellules CD30.CAR-EBVST seront perfusées via une ligne IV à la dose assignée. Avant de recevoir la perfusion, les patients peuvent recevoir une dose d'acétaminophène ou d'antihistaminique (Benadryl par exemple) pour minimiser toute réaction allergique éventuelle. La perfusion de cellules CD30.CAR-EBVST prendra moins de 10 minutes. Les enquêteurs suivront les patients à la clinique après chaque perfusion pendant 3 heures maximum. Le patient devra rester à moins de 2 heures du centre médical pendant 4 semaines après la perfusion de cellules CD30.CAR-EBVST afin que l'investigateur puisse surveiller les effets secondaires.
- Visites de suivi
Lors des visites de suivi après le traitement, les patients recevront également une série de tests médicaux standard :
- Examen physique
- Tests des signes vitaux pour mesurer la température, le pouls, la fréquence respiratoire et la pression artérielle
- Tests sanguins pour mesurer les cellules sanguines, les fonctions rénales et hépatiques
- Analyses d'urine (si cliniquement nécessaires)
- Test de grossesse pour les femmes en âge de procréer (si cliniquement nécessaire)
- Mesures de la tumeur par des études d'imagerie de routine
Après la perfusion de cellules CD30.CAR-EBVST, le sang des patients sera prélevé lors des visites de suivi à la semaine 1, à la semaine 2, à la semaine 3, à la semaine 4, à la semaine 6, à la semaine 8, tous les 3 mois pendant 1 an, tous les 6 mois pendant 4 ans de plus. Des échantillons de sang et des biopsies tumorales seront également prélevés périodiquement, à la discrétion du médecin du patient pour des tests exploratoires en laboratoire. Après 5 ans, en cas de suspicion ou de détection d'un nouveau cancer, un échantillon de sang supplémentaire sera également prélevé pour des tests supplémentaires.
Pour en savoir plus sur le fonctionnement des cellules CD30.CAR-EBVST et leur durée de vie dans l'organisme, les chercheurs prélèveront du sang. La quantité totale de sang prélevé chaque jour est d'environ 4 à 18 cuillères à café (18 à 87 ml). Ce volume est considéré comme sûr mais peut être diminué si les patients sont anémiques. Le sang des patients sera prélevé à partir d'une ligne centrale si les participants en ont une. Le sang total prélevé lors de la participation des patients à cette étude ne dépassera pas 110 cuillères à café (546 ml).
Les enquêteurs examineront également tous les scanners ou biopsies que les patients ont subis comme norme de soins.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Texas
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Houston, Texas, États-Unis, 77030
- Texas Children's Hospital
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Houston, Texas, États-Unis, 77030
- Houston Methodist Hospital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
Diagnostic et évolution clinique entrant dans l'une des catégories suivantes :
- lymphome de Hodgkin
- Lymphome non hodgkinien agressif
- Lymphome T anaplasique ALK-négatif ou autre lymphome T périphérique
- Lymphome T anaplasique ALK-positif
- Tumeur CD30-positive telle que testée dans un laboratoire de pathologie certifié CLIA.
- De 12 à 75 ans.
- Bilirubine 2 fois (ou 3 fois si le patient a le syndrome de Gilbert) ou moins que la limite supérieure de la normale.
- AST 3 fois ou moins que la limite supérieure de la normale.
- GFR estimé > 70 mL/min.
- Oxymétrie de pouls > 90 % sur air ambiant
- L'ECG ne montre aucune arythmie significative
- Score de Karnofsky ou Lansky > 60 %.
- Cellules T allogéniques disponibles avec une expression ≥ 15 % de CD30CAR déterminée par cytométrie en flux.
- Récupéré de tous les effets toxiques aigus non hématologiques de toutes les chimiothérapies antérieures.
- Les patientes sexuellement actives doivent être disposées à utiliser l'une des méthodes de contraception les plus efficaces pendant l'étude et pendant 6 mois après la fin de l'étude. Le partenaire masculin doit utiliser un préservatif.
- Consentement éclairé expliqué, compris et signé par le patient ou son tuteur. Patient ou tuteur recevant une copie du formulaire de consentement éclairé.
Critère d'exclusion:
- A reçu une thérapie cellulaire expérimentale ou un vaccin au cours des 6 dernières semaines.
- A reçu un médicament expérimental à petite molécule au cours des 2 dernières semaines.
- A reçu un traitement à base d'anticorps CD30 au cours des 4 semaines précédentes.
- A reçu une chimiothérapie contenant de la gemcitabine au cours des 12 semaines précédentes
- Antécédents de réactions d'hypersensibilité aux produits contenant des protéines murines.
- Enceinte ou allaitante.
- Tumeur dans un endroit où l'élargissement pourrait entraîner une obstruction des voies respiratoires (déterminé à la discrétion des enquêteurs).
- Utilisation actuelle de corticostéroïdes systémiques à une dose équivalente à plus de 10 mg/jour de prednisone.
- Infection bactérienne, virale ou fongique active significative et incontrôlée.
- Maladie cardiaque symptomatique (maladie de classe NYHA III ou IV).
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Phase de traitement
Quatre niveaux de dose seront évalués sur la base des données de sécurité de notre étude actuelle sur les cellules CD30 CAR T. Des cohortes de trois à six patients seront recrutées à chaque niveau de dose. La dose est basée sur le nombre de cellules exprimant CD.30 CAR-EBVT administrées. Le nombre total de niveaux de dose évalués dépendra des toxicités ressenties. Les cohortes de niveaux de dose seront numérotées séquentiellement.
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La dose est basée sur le nombre de cellules exprimant CD30.CAR.
Dans notre étude précédente, la dose la plus élevée était de 2 × 10 ^ 8 cellules/m2 et nous n'avons pas atteint de MTD.
Celui-ci sera administré en une seule perfusion de la dose complète pour chaque niveau, ce qui s'est déjà révélé sûr chez les 3 premiers patients traités au niveau de dose 3. Étant donné que nous n'avons observé aucune toxicité limitant la dose au niveau de dose actuel (dose Niveau 3 à partir de juin 2022), nous proposons d'inclure un nouveau niveau de dose plus élevé (8 × 10 ^ 8). Il y aura un intervalle de 4 semaines entre le premier et le deuxième patient, et entre le deuxième et le troisième patient, le chaque niveau de dose.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de toxicité limitant la dose (DLT) par CTCAE 5.0
Délai: 28 jours
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Tout événement de grade 5, / Une toxicité non hématologique limitant la dose est toute toxicité non hématologique de grade 3 ou 4 qui affecte le système cardio-pulmonaire, ou correspond à une neurotoxicité, ou ne revient pas au grade 2 dans les 72 heures, / Grade 2 -4 réaction allergique aux cellules T, / GVHD de grade 3-4, / La toxicité hématologique limitant la dose est définie comme toute toxicité hématologique de grade 4 qui ne revient pas à Grade 2 ou référence (selon le plus grave des deux) dans les 14 jours ou dans les 28 jours pour les patients présentant des signes de maladie de la moelle osseuse.
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28 jours
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux d'effet anti-tumoral Réponse objective (OR)
Délai: 6 à 8 semaines après la perfusion de CTL
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Le taux de réponse objective est défini comme une réponse complète et une réponse partielle
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6 à 8 semaines après la perfusion de CTL
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Durée de la réponse
Délai: Jusqu'à 5 ans
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La durée de la réponse sera mesurée à partir du moment de la réponse initiale jusqu'à la progression documentée de la tumeur.
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Jusqu'à 5 ans
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Taux de maladie stable (SD)
Délai: 6 à 8 semaines après la perfusion de CTL
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SD sera défini comme la proportion de patients dont la maladie est stable
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6 à 8 semaines après la perfusion de CTL
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Durée du SD
Délai: Jusqu'à 5 ans
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La stabilité de la maladie est mesurée depuis le début du traitement jusqu'à ce que les critères de progression soient remplis.
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Jusqu'à 5 ans
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Survie sans progression (PFS)
Délai: Jusqu'à 5 ans
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La SSP est définie comme le temps écoulé entre le traitement et la progression objective de la tumeur ou le décès, selon la première éventualité.
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Jusqu'à 5 ans
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Carlos Ramos, MD, Baylor College of Medicine
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- H-46862 BESTA
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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