Allogén CD30.CAR-EBVST-k relapszusban vagy refrakter CD30-pozitív limfómában szenvedő betegeknél
1. fázisú vizsgálat az allogén CD30 kiméra antigénreceptor Epstein-Barr vírus-specifikus T-limfociták (CD30.CAR-EBVST-k) biztonságosságának és aktivitásának értékelésére kiújult vagy refrakter CD30-pozitív limfómában szenvedő betegeknél
Ebben a vizsgálatban olyan betegek vettek részt, akik diffúz nagy B-sejtes limfómának (DLBCL), NK- és T-sejtes limfómának (NK/TL) vagy klasszikus Hodgkin limfómának (cHL) nevezett rákban szenvednek (a továbbiakban ezt a 3 betegséget limfómának nevezzük). A betegek limfómája visszatért vagy nem múlt el a kezelés után. Mivel jelenleg nincs standard kezelés a rákos betegek kezelésére, vagy mert a jelenleg alkalmazott kezelések nem minden esetben működnek teljes mértékben, a betegeket felkérik, hogy jelentkezzenek önkéntesként ebben a kutatásban.
Ebben a tanulmányban a kutatók egy normál donorból származó T-sejt-típust akarnak tesztelni. A vizsgálók által használt T-sejteket Epstein Barr vírusra (EBV) specifikus T-sejteknek (EBVST) nevezik, és olyan sejtek, amelyeket a kutatók a laboratóriumban képeztek ki, hogy felismerjék az EBV-t, amely a mono- vagy csókbetegséget okozó vírus. Egyes limfómás betegek rákos sejtjeiben EBV van. A kutatók normál donor EBVST-ből származó T-sejtvonalakat adtak azoknak a limfómás betegeknek, akiknek limfóma sejtjeiben EBV van, és a betegek körülbelül felénél tapasztaltak választ. A sejteket előállították és egy bankban lefagyasztják. A sejteket "allogénnek" nevezik (ami azt jelenti, hogy a donor nem kapcsolódik a pácienshez). CD30.CAR EBV-specifikus T-sejtekben (úgynevezett allogén CD30.CAR-EBVST) egészséges donorok véréből. A kutatók a sejteket olyan betegeknek adják, akiknek limfóma sejtjei CD30-at expresszálnak. Ha a limfómasejtek EBV-t is expresszálnak, akkor mindkét fehérje célba vétele előnyös lehet.
Ennek a vizsgálatnak a célja az allogén CD30.CAR-EBVST sejtek legmagasabb biztonságos dózisának meghatározása, amelyet kemoterápia után adtak be, és limfóma kezelésére alkalmazták. A kutatók megismerik a CD30.CAR-EBVST sejtek mellékhatásait a betegekben, és megvizsgálják, hogy ez a terápia segíthet-e a limfómás betegeknek
A tanulmány áttekintése
Állapot
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
Korábban egészséges donorok adtak nekünk vért a CD30.CAR-EBVST sejtek laboratóriumi előállításához. Ezeket a sejteket tenyésztették és lefagyasztották, és a vizsgálók kiválasztják azt a donort, amely a vizsgálók szerint a legjobban illik a pácienshez. Ez egy dóziseszkalációs vizsgálat. Ez azt jelenti, hogy kezdetben a betegeket a CD30.CAR-EBVST sejtek legalacsonyabb dózisával (3 különböző szint közül 1) kezdik. Amint az alacsonyabb adagolási rend biztonságosnak bizonyul, a következő betegcsoportot magasabb adaggal kezdik. Ez a folyamat mindaddig folytatódik, amíg mind a 3 dózisszintet meg nem vizsgálják. Ha a mellékhatások túl súlyosak, az adagot csökkentik, vagy a T-sejt-infúziót leállítják. A vizsgálat kockázatai és előnyei egyaránt dózisfüggők lehetnek. A vizsgálók nem tudják a legjobb adagot, amely előnyt jelent, miközben minimalizálja a kockázatokat.
Ahhoz, hogy részt vegyenek ebben a vizsgálatban, a betegeknek fel kell gyógyulniuk a korábbi kemoterápia toxikus hatásaiból, és nem kaphatnak semmilyen más vizsgálati szert. A betegek az elmúlt 6 hétben nem kaphattak vizsgálati sejtterápiát vagy vakcinát. A betegek az elmúlt 2 hétben nem kaphattak kis molekulájú vizsgálati gyógyszert.
Ha a betegek beleegyeznek, hogy részt vegyenek ebben a vizsgálatban, a vizsgálók felkérik a betegeket, hogy tartsák be a következő vizsgálati látogatásokat és eljárásokat. Miután a betegek aláírták a beleegyező nyilatkozatot, a betegeknek be kell jönniük a kórházba egy sor szokásos orvosi szűrővizsgálatra, limfodepléciós kemoterápiára ciklofoszfamiddal és fludarabinnal, CD30-as infúzióra.CAR-EBVST sejtkezelésre és nyomon követési látogatásokra (lásd alább a részleteket). ).
Szűrővizsgálatok
A szűrővizsgálatok a következőket tartalmazzák:
- Vérvizsgálatok [Human Leukocyte Antigen (HLA) teszt], amelyek segítenek azonosítani a legjobb egyezést a CD30.CAR-EBVST sejtekből származó betegek számára.
- Vérvizsgálatok olyan vírusok kimutatására, mint a humán immunhiány vírus [HIV], humán T-sejtes limfotróp vírus [HTLV], hepatitis B vírus és hepatitis C vírus.
- Tumor biopsziás teszt a CD30 állapotának ellenőrzésére.
Amint a vizsgálók úgy találják, hogy a betegek jogosultak a vizsgálatra, a betegeket további szűrővizsgálatokra hívják a kezelés napja előtt. A szűrővizsgálatok a következőket tartalmazzák:
- Fizikális vizsgálat
- Életjel-vizsgálatok a hőmérséklet, a pulzus, a légzésszám és a vérnyomás mérésére
- Vérvizsgálatok a vérsejtek, a vese és a máj működésének mérésére
- Vizelet vizsgálat
- Terhességi teszt fogamzóképes korú nők számára
- A daganat mérése rutin képalkotó vizsgálatokkal
- Limfodepléciós kemoterápia Számos tanulmány azt sugallja, hogy a bejuttatott T-sejteknek térre van szükségük ahhoz, hogy szaporodhassanak és növekedhessenek funkcióik ellátásához, és ez nem fordulhat elő, ha túl sok más T-sejt van a véráramban. Emiatt, ha a betegeknek a közelmúltban NEM volt csontvelő- vagy őssejt-transzplantációja, a betegek ciklofoszfamiddal és fludarabinnal (kemoterápiás gyógyszerek) kapnak kezelést, mielőtt a betegek CD30.CAR-EBVST sejteket kapnának, ha a beteg orvosa ezt megfelelőnek tartja. Ezt "limfodepléciónak" nevezik. Ezek a gyógyszerek csökkentik a betegek saját T-sejtjeinek számát, mielőtt a vizsgálók beadják a CD30.CAR-EBVST sejteket. Bár a vizsgálók nem várnak semmilyen hatást a betegek daganataira a betegek által kapott dózistól, ezek a gyógyszerek számos, limfóma kezelésére alkalmazott kezelési rend részét képezik.
Kezelés CD30.CAR-EBVST sejtekkel
Minden beteg a CAR-módosított T-sejtek teljes dózisát kapja (2 infúzió között elosztva) a következő adagolási ütemterv szerint:
- 1. dózisszint: 4 × 107 CD30.CAR-EBVST sejt
- 2. dózisszint: 1 × 108 CD30.CAR-EBVST sejt
- 3. dózisszint: 4 × 108 CD30.CAR-EBVST sejt
A CD30.CAR-EBVST sejteket intravénás vezetéken keresztül adják be a kijelölt dózisban. Az infúzió beadása előtt a betegek kaphatnak egy adag acetaminofent vagy antihisztamint (például Benadrylt), hogy minimalizálják az esetleges allergiás reakciókat. A CD30.CAR-EBVST sejtek infúziója 10 percig tart. A vizsgálók minden infúzió után legfeljebb 3 órán keresztül követik a betegeket a klinikán. A CD30.CAR-EBVST sejtinfúziót követően a betegnek kevesebb mint 2 órán keresztül távol kell maradnia az Egészségügyi Központtól 4 hétig, hogy a vizsgáló ellenőrizhesse a mellékhatásokat.
- Nyomon követési látogatások
A kezelést követő ellenőrző látogatásokon a betegek egy sor szokásos orvosi vizsgálatot is kapnak:
- Fizikális vizsgálat
- Életjel-tesztek a hőmérséklet, a pulzus, a légzésszám és a vérnyomás mérésére
- Vérvizsgálatok a vérsejtek, a vese és a máj működésének mérésére
- Vizeletvizsgálatok (ha klinikailag szükséges)
- Terhességi teszt fogamzóképes korú nők számára (ha klinikailag szükséges)
- A daganat mérése rutin képalkotó vizsgálatokkal
A CD30.CAR-EBVST sejtek infúziója után a betegek vérét az 1. héten, 2. héten, 3. héten, 4. héten, 6. héten, 8. héten 3 havonta 1 éven keresztül, 6 havonta le kell venni. még 4 évig. Időnként vérmintákat és tumorbiopsziát is gyűjtenek, a betegek orvosának belátása szerint a laboratóriumi feltáró vizsgálatokhoz. 5 év elteltével rákgyanú vagy új daganat észlelése esetén további vérmintát is vesznek további vizsgálatok céljából.
Ha többet szeretne megtudni a CD30.CAR-EBVST sejtek működéséről és arról, hogy mennyi ideig tartanak fenn a szervezetben, a vizsgálók vért vesznek. A naponta gyűjtött vér teljes mennyisége körülbelül 4-18 teáskanál (18-87 ml). Ez a térfogat biztonságosnak tekinthető, de csökkenthető, ha a betegek vérszegények. A betegek vérét egy központi vezetékből veszik, ha a résztvevőknek van ilyen. A vizsgálatban részt vevő betegek teljes vérmennyisége nem haladja meg a 110 teáskanál (546 ml) mennyiséget.
A vizsgálók megvizsgálják a betegek által végzett szkenneléseket vagy biopsziákat is, mint a szokásos ellátást.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Egyesült Államok, 77030
- Texas Children's Hospital
-
Houston, Texas, Egyesült Államok, 77030
- Houston Methodist Hospital
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Bevételi kritériumok:
A diagnózis és a klinikai lefolyás a következő kategóriák egyikébe sorolható:
- Hodgkin limfóma
- Agresszív non-Hodgkin limfóma
- ALK-negatív anaplasztikus T-sejtes limfóma vagy más perifériás T-sejtes limfóma
- ALK-pozitív anaplasztikus T-sejtes limfóma
- CD30-pozitív daganat a CLIA által tanúsított patológiai laboratóriumban vizsgálva.
- 12-75 éves korig.
- Bilirubin 2-szer (vagy 3-szor, ha a beteg Gilbert-szindrómás) vagy kevesebb, mint a normálérték felső határa.
- AST 3-szor vagy kevesebb, mint a normál felső határa.
- Becsült GFR > 70 ml/perc.
- Pulzoximetria > 90% szobalevegőn
- Az EKG nem mutat jelentős aritmiát
- Karnofsky vagy Lansky pontszám > 60%.
- Rendelkezésre álló allogén T-sejtek ≥15%-os CD30CAR expresszióval áramlási citometriával meghatározva.
- Az összes korábbi kemoterápia akut nem hematológiai toxikus hatásaiból felépült.
- A szexuálisan aktív betegeknek hajlandónak kell lenniük az egyik leghatékonyabb születésszabályozási módszer alkalmazására a vizsgálat során és a vizsgálat befejezése után 6 hónapig. A férfi partnernek óvszert kell használnia.
- Tájékozott beleegyezés, amelyet a betegnek vagy gondviselőjének elmagyaráztak, megértettek és aláírtak. A betegnek vagy gondviselőjének átadták a beleegyező nyilatkozat másolatát.
Kizárási kritériumok:
- Vizsgálati sejtterápiát vagy vakcinát kapott az elmúlt 6 hétben.
- Az elmúlt 2 hétben egy kis molekulájú vizsgáló gyógyszert kapott.
- CD30 antitest alapú terápiát kapott az elmúlt 4 hétben.
- Gemcitabin tartalmú kemoterápiát kapott az elmúlt 12 hétben
- Túlérzékenységi reakciók az egéreredetű fehérjét tartalmazó termékekkel szemben.
- Terhes vagy szoptató.
- Tumor olyan helyen, ahol a megnagyobbodás légúti elzáródást okozhat (a vizsgáló döntése alapján).
- A szisztémás kortikoszteroidok jelenlegi alkalmazása napi 10 mg-nál nagyobb prednizon dózisban.
- Aktív jelentős, kontrollálatlan bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzés.
- Tünetekkel járó szívbetegség (NYHA III. vagy IV. osztályú betegség).
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: N/A
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Kezelési fázis
A CD30 CAR T-sejtekre vonatkozó jelenlegi vizsgálatunk biztonsági adatai alapján négy dózisszintet értékelünk. Minden dózisszintnél három-hat betegből álló csoportokat vesznek fel. A dózis a beadott CD.30 CAR-EBVT-t expresszáló sejtek számán alapul. Az értékelt dózisszintek teljes száma a tapasztalt toxicitástól függ. A dózisszintű kohorszokat sorban számozzuk.
|
Az adag a CD30.CAR-t expresszáló sejtek számán alapul.
Korábbi vizsgálatunkban a legmagasabb dózis 2 × 10^8 sejt/m2 volt, és nem értük el az MTD-t.
Ezt az egyes szintek teljes dózisának egyetlen infúziójaként adják be, amelyről már az első 3, a 3. dózisszinttel kezelt betegnél biztonságosnak bizonyult. Mivel a jelenlegi dózisszint mellett nem észleltünk dóziskorlátozó toxicitást (Dózis 2022 júniusától a 3. szint) új, magasabb dózisszint (8 × 10^8) beépítését javasoljuk. Az első és a második beteg, valamint a második és a beteg között 4 hét szünet lesz harmadik beteg minden dózisszinten.
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Dóziskorlátozó toxicitási arány (DLT) a CTCAE 5.0 szerint
Időkeret: 28 nap
|
Bármely 5. fokozatú esemény, / nem hematológiai dóziskorlátozó toxicitás minden olyan 3. vagy 4. fokozatú nem hematológiai toxicitás, amely a kardiopulmonáris rendszert érinti, vagy neurotoxicitásnak felel meg, vagy más módon nem tér vissza a 2. fokozatba 72 órán belül, / 2. fokozat -4 allergiás reakció a T-sejtekre, / Grade 3-4 GVHD, / Hematológiai dóziskorlátozó toxicitás 4. fokozatú hematológiai toxicitást jelent, amely 14 napon belül nem áll vissza a 2. fokozatba vagy a kiindulási értékre (amelyik a súlyosabb), vagy 28 napon belül csontvelő-betegségben szenvedő betegeknél.
|
28 nap
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Daganatellenes hatás objektív válasz (OR) aránya
Időkeret: 6-8 héttel a CTL infúzió után
|
Az objektív válaszarány a teljes válasz és a részleges válasz
|
6-8 héttel a CTL infúzió után
|
|
A válasz időtartama
Időkeret: Akár 5 év
|
A válasz időtartamát a kezdeti válasz időpontjától a tumor dokumentált progressziójáig mérjük.
|
Akár 5 év
|
|
Stabil betegség (SD) arány
Időkeret: 6-8 héttel a CTL infúzió után
|
Az SD-t a stabil betegségben szenvedő betegek arányaként határozzák meg
|
6-8 héttel a CTL infúzió után
|
|
Az SD időtartama
Időkeret: Akár 5 év
|
A stabil betegséget a kezelés kezdetétől a progresszió kritériumainak teljesüléséig mérik.
|
Akár 5 év
|
|
Progressziómentes túlélés (PFS)
Időkeret: Akár 5 év
|
A PFS a kezeléstől a tumor objektív progressziójáig vagy haláláig eltelt idő, attól függően, hogy melyik következik be előbb.
|
Akár 5 év
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Együttműködők
Nyomozók
- Kutatásvezető: Carlos Ramos, MD, Baylor College of Medicine
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Becsült)
A tanulmány befejezése (Becsült)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- H-46862 BESTA
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
az Egyesült Államokban gyártott és onnan exportált termék
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .