Allogene CD30.CAR-EBVST's bij patiënten met recidiverende of refractaire CD30-positieve lymfomen
Een fase 1-onderzoek ter evaluatie van de veiligheid en activiteit van allogene CD30-chimere antigeenreceptor Epstein-Barr-virusspecifieke T-lymfocyten (CD30.CAR-EBVST's) bij patiënten met gerecidiveerde of refractaire CD30-positieve lymfomen
Bij deze studie waren patiënten betrokken die een vorm van kanker hebben die diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL), NK- en T-cellymfomen (NK/TL) of klassiek Hodgkin-lymfoom (cHL) wordt genoemd (hierna worden deze 3 ziekten lymfoom genoemd). Het lymfoom van de patiënt is na de behandeling teruggekomen of niet verdwenen. Omdat er op dit moment geen standaardbehandeling is voor de kanker van de patiënt of omdat de momenteel gebruikte behandelingen niet in alle gevallen volledig werken, wordt de patiënten gevraagd om vrijwillig deel te nemen aan dit onderzoek.
In dit onderzoek willen de onderzoekers een type T-cel testen die gemaakt is van een normale donor. De T-cellen die de onderzoekers zullen gebruiken, worden Epstein Barr-virus (EBV) specifieke T-cellen (EBVST's) genoemd en zijn cellen die de onderzoekers in het laboratorium hebben getraind om een EBV te herkennen, het virus dat mono- of kissing disease veroorzaakt. Sommige patiënten met lymfoom hebben EBV in hun kankercellen. Onderzoekers hebben T-cellijnen van normale donor-EBVST's gegeven aan lymfoompatiënten die EBV in hun lymfoomcellen hebben en hebben reacties gezien bij ongeveer de helft van de patiënten. De cellen zijn gegenereerd en worden ingevroren in een bank. De cellen worden "allogeen" genoemd (wat betekent dat de donor geen familie is van de patiënt). CD30.CAR in EBV-specifieke T-cellen (allogene CD30.CAR-EBVST genoemd) uit het bloed van gezonde donoren. De onderzoekers geven de cellen aan patiënten met lymfoomcellen die CD30 tot expressie brengen. Als de lymfoomcellen ook EBV tot expressie brengen, kan het enig voordeel hebben om zich op beide eiwitten te richten.
Het doel van deze studie is om de hoogste veilige dosis allogene CD30.CAR-EBVST-cellen te vinden die worden gegeven na chemotherapie en worden gebruikt om lymfoom te behandelen. De onderzoekers zullen de bijwerkingen van CD30.CAR-EBVST-cellen bij patiënten leren kennen en kijken of deze therapie lymfoompatiënten kan helpen
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Eerder gaven gezonde donoren ons bloed om in het laboratorium CD30.CAR-EBVST-cellen te maken. Deze cellen werden gekweekt en ingevroren en de onderzoekers zullen de donor selecteren die volgens de onderzoekers het beste bij de patiënt past. Dit is een dosisescalatieonderzoek. Dit betekent dat patiënten in het begin worden gestart met de laagste dosis (1 van 3 verschillende niveaus) CD30.CAR-EBVST-cellen. Zodra het lagere doseringsschema veilig blijkt te zijn, zal de volgende groep patiënten met een hogere dosering worden gestart. Dit proces gaat door totdat alle 3 de dosisniveaus zijn bestudeerd. Als de bijwerkingen te ernstig zijn, wordt de dosis verlaagd of wordt de T-celinfusie stopgezet. Zowel de risico's als de voordelen van deze studie kunnen dosisgerelateerd zijn. De onderzoekers weten niet wat de beste dosis is die voordeel oplevert terwijl de risico's worden geminimaliseerd.
Om deel te nemen aan deze studie, moeten patiënten hersteld zijn van de toxische effecten van eerdere chemotherapie en mogen ze geen andere onderzoeksmiddelen krijgen. Patiënten mogen in de afgelopen 6 weken geen experimentele celtherapie of vaccin hebben gekregen. Patiënten mogen in de afgelopen 2 weken geen kleinmoleculair onderzoeksgeneesmiddel hebben gekregen.
Als patiënten ermee instemmen deel te nemen aan deze studie, zullen de onderzoekers de patiënten vragen zich te houden aan de volgende studiebezoeken en procedure. Nadat patiënten het toestemmingsformulier hebben ondertekend, moeten patiënten naar het ziekenhuis komen voor een reeks standaard medische screeningtests, lymfodepletiechemotherapie met cyclofosfamide en fludarabine, infusie met CD30.CAR-EBVST-celbehandeling en vervolgbezoeken (zie details hieronder ).
Auditie
Screeningstests omvatten:
- Bloedonderzoek [Human Leukocyte Antigen (HLA) testen] om ons te helpen de beste match te identificeren voor patiënten uit de opgeslagen CD30.CAR-EBVST-cellen.
- Bloedonderzoek voor virussen zoals humaan immunodeficiëntievirus [HIV], humaan T-cellymfotroop virus [HTLV], hepatitis B-virus en hepatitis C-virus.
- Tumorbiopsietest om de status van CD30 te controleren.
Zodra de onderzoekers vaststellen dat patiënten in aanmerking komen voor deze studie, zullen patiënten vóór de behandelingsdag worden opgeroepen voor aanvullende screeningtests. De screeningstests omvatten:
- Fysiek onderzoek
- Tests voor vitale functies om temperatuur, hartslag, ademhalingsfrequentie en bloeddruk te meten
- Bloedonderzoek om bloedcellen, nier- en leverfuncties te meten
- Urine test
- Zwangerschapstest voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd
- Metingen van de tumor door middel van routinematige beeldvormende onderzoeken
- Lymfodepletie chemotherapie Verschillende onderzoeken suggereren dat de geïnfundeerde T-cellen ruimte nodig hebben om zich te kunnen vermenigvuldigen en groeien om hun functies te vervullen en dat dit misschien niet gebeurt als er te veel andere T-cellen in de bloedbaan zijn. Als patiënten daarom recent GEEN beenmerg- of stamceltransplantatie hebben gehad, zullen patiënten een behandeling krijgen met cyclofosfamide en fludarabine (chemotherapiegeneesmiddelen) voordat patiënten de CD30.CAR-EBVST-cellen krijgen, als de arts van de patiënt denkt dat dit passend is. Dit wordt "lymfodepletie" genoemd. Deze medicijnen zullen het aantal eigen T-cellen van de patiënt verminderen voordat de onderzoekers de CD30.CAR-EBVST-cellen injecteren. Hoewel de onderzoekers geen enkel effect op de tumor van de patiënt verwachten met de dosis die de patiënt zal krijgen, maken deze medicijnen deel uit van veel regimes die worden gebruikt om lymfoom te behandelen.
Behandeling met CD30.CAR-EBVST-cellen
Elke patiënt krijgt een totale dosis CAR-gemodificeerde T-cellen (verdeeld over 2 infusies) volgens het volgende doseringsschema:
- Dosisniveau 1: 4 × 107 CD30.CAR-EBVST-cellen
- Dosisniveau 2: 1 × 108 CD30.CAR-EBVST-cellen
- Dosisniveau 3: 4 × 108 CD30.CAR-EBVST-cellen
De CD30.CAR-EBVST-cellen worden via een infuuslijn toegediend in de toegewezen dosis. Voordat patiënten de infusie krijgen, kunnen ze een dosis paracetamol of antihistamine (bijvoorbeeld Benadryl) krijgen om mogelijke allergische reacties te minimaliseren. De infusie van CD30.CAR-EBVST-cellen duurt binnen 10 minuten. De onderzoekers volgen patiënten in de kliniek na elke infusie gedurende maximaal 3 uur. De patiënt moet gedurende 4 weken na de CD30.CAR-EBVST-celinfusie minder dan 2 uur van het medisch centrum verwijderd blijven, zodat de onderzoeker hem kan controleren op bijwerkingen.
- Vervolgbezoeken
Bij vervolgbezoeken na de behandeling ondergaan patiënten ook een reeks standaard medische tests:
- Fysiek onderzoek
- Tests voor vitale functies om temperatuur, hartslag, ademhalingsfrequentie en bloeddruk te meten
- Bloedonderzoek om bloedcellen, nier- en leverfuncties te meten
- Urinetesten (indien klinisch noodzakelijk)
- Zwangerschapstest voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (indien klinisch noodzakelijk)
- Metingen van de tumor door middel van routinematige beeldvormende onderzoeken
Na infusie van CD30.CAR-EBVST-cellen zal het bloed van de patiënt worden verzameld tijdens vervolgbezoeken in week 1, week 2, week 3, week 4, week 6, week 8, elke 3 maanden gedurende 1 jaar, elke 6 maanden voor nog 4 jaar. Bloedmonsters en tumorbiopten zullen ook periodiek worden verzameld, op basis van het oordeel van de arts van de patiënt voor verkennende tests in het laboratorium. Na 5 jaar, in het geval er een vermoeden is of nieuwe kanker wordt ontdekt, zal er ook extra bloed worden afgenomen voor aanvullende onderzoeken.
Om meer te weten te komen over de manier waarop de CD30.CAR-EBVST-cellen werken en hoe lang ze in het lichaam blijven, zullen de onderzoekers bloed afnemen. De totale hoeveelheid bloed die op een dag wordt verzameld, is ongeveer 4-18 theelepels (18-87 ml). Dit volume wordt als veilig beschouwd, maar kan worden verlaagd als de patiënten anemisch zijn. Het bloed van de patiënt wordt afgenomen uit een centrale lijn als de deelnemers er een hebben. Het totale bloed dat tijdens de deelname van de patiënt aan dit onderzoek wordt afgenomen, zal niet hoger zijn dan 110 theelepels (546 ml).
De onderzoekers zullen ook kijken naar scans of biopsieën die patiënten standaard hebben gehad.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Verenigde Staten, 77030
- Texas Children's Hospital
-
Houston, Texas, Verenigde Staten, 77030
- Houston Methodist Hospital
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
Diagnose en klinisch beloop vallen in een van de volgende categorieën:
- Hodgkin-lymfoom
- Agressief non-Hodgkin-lymfoom
- ALK-negatief anaplastisch T-cellymfoom of ander perifeer T-cellymfoom
- ALK-positief anaplastisch T-cellymfoom
- CD30-positieve tumor zoals getest in een CLIA-gecertificeerd pathologisch laboratorium.
- Leeftijd 12 tot 75 jaar.
- Bilirubine 2 keer (of 3 keer als de patiënt het syndroom van Gilbert heeft) of minder dan de bovengrens van normaal.
- AST 3 keer of minder dan de bovengrens van normaal.
- Geschatte GFR > 70 ml/min.
- Pulsoximetrie van > 90% op kamerlucht
- ECG toont geen significante aritmieën
- Karnofsky- of Lansky-score van > 60%.
- Beschikbare allogene T-cellen met ≥15% expressie van CD30CAR bepaald door flow-cytometrie.
- Hersteld van alle acute niet-hematologische toxische effecten van alle voorgaande chemotherapie.
- Seksueel actieve patiënten moeten bereid zijn om een van de effectievere anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na afloop van het onderzoek. De mannelijke partner dient een condoom te gebruiken.
- Geïnformeerde toestemming uitgelegd aan, begrepen door en ondertekend door patiënt of voogd. Patiënt of voogd krijgt een kopie van het formulier voor geïnformeerde toestemming.
Uitsluitingscriteria:
- In de afgelopen 6 weken een experimentele celtherapie of vaccin gekregen.
- In de afgelopen 2 weken een klein molecuul-geneesmiddel voor onderzoek ontvangen.
- Behandeling op basis van CD30-antilichamen ontvangen in de voorgaande 4 weken.
- Kreeg gemcitabine-bevattende chemotherapie in de afgelopen 12 weken
- Geschiedenis van overgevoeligheidsreacties op eiwitbevattende muizenproducten.
- Zwanger of borstvoeding gevend.
- Tumor op een locatie waar vergroting luchtwegobstructie kan veroorzaken (bepaald naar goeddunken van de onderzoekers).
- Huidig gebruik van systemische corticosteroïden in een dosis gelijk aan hoger dan 10 mg/dag prednison.
- Actieve significante, ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfectie.
- Symptomatische hartziekte (ziekte van NYHA klasse III of IV).
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Behandelingsfase
Vier dosisniveaus zullen worden geëvalueerd op basis van veiligheidsgegevens uit onze huidige studie van CD30 CAR T-cellen. Er zullen cohorten van drie tot zes patiënten worden geïncludeerd op elk dosisniveau. De dosis is gebaseerd op het aantal toegediende cellen die CD.30 CAR-EBVT tot expressie brengen. Het totale aantal geëvalueerde dosisniveaus zal afhangen van de ervaren toxiciteit. Dosisniveaucohorten worden opeenvolgend genummerd.
|
De dosis is gebaseerd op het aantal cellen die CD30.CAR tot expressie brengen.
In ons vorige onderzoek was de hoogste dosis 2 × 10^8 cellen/m2 en bereikten we geen MTD.
Dit zal worden toegediend als een enkele infusie van de volledige dosis voor elk niveau, waarvan al is aangetoond dat het veilig is bij de eerste 3 patiënten die op dosisniveau 3 worden behandeld. Aangezien we bij het huidige dosisniveau geen dosisbeperkende toxiciteiten hebben waargenomen (dosisniveau Niveau 3 vanaf juni 2022), stellen we voor om een nieuw, hoger dosisniveau (8 × 10^8) op te nemen. Er zal een periode van vier weken zijn tussen de eerste en de tweede patiënt, en tussen de tweede en de derde patiënt, op elk dosisniveau.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Dosisbeperkende toxiciteitsgraad (DLT) volgens CTCAE 5.0
Tijdsspanne: 28 dagen
|
Elk voorval van graad 5, / Niet-hematologische dosisbeperkende toxiciteit is elke niet-hematologische toxiciteit van graad 3 of graad 4 die het cardiopulmonale systeem beïnvloedt, of overeenkomt met neurotoxiciteit, of anderszins niet binnen 72 uur terugkeert naar graad 2, / Graad 2 -4 allergische reactie op T-cellen, / graad 3-4 GVHD, / hematologische dosisbeperkende toxiciteit wordt gedefinieerd als elke hematologische toxiciteit van graad 4 die er niet in slaagt terug te keren naar graad 2 of bij aanvang (welke van de twee ernstiger is) binnen 14 dagen of binnen 28 dagen voor patiënten met tekenen van beenmergziekte.
|
28 dagen
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Snelheid van antitumoreffect Objectieve respons (OR)
Tijdsspanne: 6 tot 8 weken na CTL-infusie
|
Objectief responspercentage wordt gedefinieerd als volledige respons en gedeeltelijke respons
|
6 tot 8 weken na CTL-infusie
|
|
Duur van de reactie
Tijdsspanne: Tot 5 jaar
|
De responsduur wordt gemeten vanaf het moment van de eerste respons tot de gedocumenteerde tumorprogressie.
|
Tot 5 jaar
|
|
Stabiel ziektecijfer (SD).
Tijdsspanne: 6 tot 8 weken na CTL-infusie
|
SD zal worden gedefinieerd als het percentage patiënten met een stabiele ziekte
|
6 tot 8 weken na CTL-infusie
|
|
Duur van SD
Tijdsspanne: Tot 5 jaar
|
Stabiele ziekte wordt gemeten vanaf het begin van de behandeling totdat aan de criteria voor progressie is voldaan.
|
Tot 5 jaar
|
|
Progressievrije overleving (PFS)
Tijdsspanne: Tot 5 jaar
|
PFS wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de behandeling tot objectieve tumorprogressie of overlijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.
|
Tot 5 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Carlos Ramos, MD, Baylor College of Medicine
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- H-46862 BESTA
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .