Étude ALLIANCE internationale sur les thérapies pour prévenir la progression du COVID-19

Étudier le design

Type d'étude Essai multicentrique, ouvert, randomisé et contrôlé évaluant l'efficacité et la sécurité d'un traitement par azithromycine, hydroxychloroquine, zinc, vitamine D3/B12 et vitamine C IV par rapport à l'azithromycine, hydroxychloroquine, zinc, vitamine D3/B12 chez participants atteints de la COVID-19.

Nombre attendu de participants La taille de l'échantillon pour l'étude est d'au moins 100 participants dans chaque bras. Cependant, cette taille d'échantillon peut changer car cet essai a une conception adaptative.

Procédure d'attribution Randomisation : les patients éligibles qui ont fourni un consentement écrit éclairé seront randomisés par un chercheur indépendant. La randomisation se fera en blocs permutés au hasard (tailles non divulguées pour maintenir la dissimulation de l'allocation). L'attribution sera communiquée au personnel du site et les participants seront informés de leur affectation. Il n'est pas pratique d'utiliser un placebo dans cet essai.

Stratification : la randomisation sera stratifiée par site et par âge (65 ans ou moins, plus de 65 ans).

Durée de la période d'étude pour chaque sujet Les participants seront suivis pendant 45 jours à compter de la randomisation. Les données des événements survenus pendant l'hospitalisation seront obtenues à partir des dossiers hospitaliers complétés par un appel téléphonique ou un suivi à 7-10 jours et à 45 jours après la randomisation.

Caractéristiques de conception adaptative

Bras d'intervention adaptative : le comité directeur se tiendra au courant des autres essais en cours et si d'autres interventions prometteuses émergent, il pourra recommander l'ajout (ou le remplacement) d'un bras par la nouvelle intervention prometteuse.

Taille d'échantillon adaptative : les calculs de taille d'échantillon sont basés sur des taux de progression de la maladie qui ne sont pas bien connus. Les enquêteurs restent flexibles et le comité de sécurité des données (DSMC) surveillera la possibilité que les hypothèses pour les calculs de la taille de l'échantillon puissent être modifiées avec les informations émergentes de cet essai ou d'autres essais en cours. Si le recrutement se déroule bien, le comité de pilotage peut décider de prolonger le recrutement tant que le DSMC indépendant ne met pas fin à l'essai pour des preuves claires d'efficacité, de futilité (faible probabilité) pour détecter une différence cliniquement significative (par exemple, une RRR de 20 % dans les événements ) ou des préoccupations concernant la sécurité.

Procédures de l'étude La saisie électronique directe des données sera utilisée dans cet essai. Les enquêteurs utiliseront la plateforme et le logiciel Redcap (www.project-redcap.org).

Processus de consentement En raison des mesures strictes de contrôle des infections dans les hôpitaux, un consentement numérique sera obtenu au lieu d'un consentement écrit sur papier. Que ce soit de préférence du patient ou de son représentant légal. Tous les patients seront soumis à des précautions strictes en matière de contact et de gouttelettes et il peut être impératif de minimiser l'utilisation de l'équipement de protection individuelle (EPI) par le personnel en raison des ressources limitées.

Le processus de consentement sera le suivant :

• L'équipe clinique informera un participant potentiel à l'essai qu'un investigateur le contactera
• Afin de minimiser l'utilisation des EPI, l'investigateur établira un contact téléphonique avec le patient. Si un interprète est requis pour la discussion de consentement, ce sera par le service d'interprétation téléphonique. Une discussion sur le consentement éclairé aura lieu avec chaque participant par un enquêteur du site ou son délégué.
• La fiche d'information du patient et le formulaire de consentement (PICF) seront envoyés par courrier électronique au patient ou l'équipe clinique l'apportera dans la chambre pour que le patient puisse le voir. Ces documents seront laissés dans la chambre du patient
• Le participant aura le temps de poser des questions et de déterminer s'il souhaite participer à la recherche.
• Le consentement verbal sera enregistré à la fois dans le dossier médical du participant et dans le formulaire de consentement à l'étude. Cela indiquera que les termes et conditions ont tous été lus et acceptés et que toutes les questions posées ont reçu une réponse. Le PICF complet, y compris la page de consentement signée (par l'investigateur), sera téléchargé dans la base de données électronique.
• Si le patient est trop malade ou incapable d'utiliser un appareil numérique, pour donner personnellement son consentement, un consentement écrit peut être obtenu auprès de ses proches, ou d'autres membres adultes de la famille, ou de son partenaire ou représentant légal.
• Le lendemain, l'investigateur ou l'équipe clinique confirmera verbalement au participant qu'il a consenti à participer. Une copie du formulaire de consentement signé sera ensuite soit envoyée par e-mail au participant, soit envoyée par la poste. Le participant, ses proches ou son représentant légal enverra un retour d'email confirmant son consentement.

Interventions

Mise en aveugle : les participants et les prestataires de soins de santé ne seront pas aveuglés par le traitement. Pour tenir compte de cela, les enquêteurs ont des définitions de résultats objectives afin de minimiser la possibilité d'un biais d'influencer l'évaluation des événements.

Les participants consentants seront randomisés pour recevoir un traitement avec de l'azithromycine, de l'hydroxychloroquine, du zinc, de la vitamine D3/B12 et de la vitamine C IV ou de l'azithromycine, du zinc et de l'hydroxychloroquine, de la vitamine D3/B12.

Pour plus de détails, voir : Armes et interventions

Les enquêteurs n'imposeront aucune contrainte aux médecins traitants sur les thérapies par rapport aux soins habituels. Les enquêteurs documenteront les informations sur toutes les co-interventions clés, y compris les informations sur les médicaments au moment de la randomisation et après la randomisation / pendant l'hospitalisation.

Collecte de données Les enquêteurs recueilleront le sexe, l'âge, la gravité de la maladie, les comorbidités (tabagisme, diabète, maladie cardiaque, maladie pulmonaire, immunosuppression, etc.), les autres médicaments et les résultats des essais.

Les participants à cet essai seront écouvillonnés (nasal et/ou oral) environ les jours 0, 3 et 7 pour une évaluation quantitative par réaction en chaîne par polymérase (PCR) du titre viral.

Résultats de l'étude Pour plus de détails, voir la section des résultats primaires et secondaires.

De plus, les enquêteurs recueilleront des données sur :

Score ordinal du protocole maître de l'OMS au jour 15 :

1. Non hospitalisé, pas de limitations d'activités
2. Non hospitalisé, limitation des activités ;
3. Hospitalisé, ne nécessitant pas d'oxygène supplémentaire ;
4. Hospitalisé, nécessitant de l'oxygène supplémentaire ;
5. Hospitalisé, sous ventilation non invasive ou appareils à haut débit d'oxygène ;
6. Hospitalisé, sous ventilation mécanique invasive ou ECMO ;
7. Décès.

Résultats de sécurité secondaires

• Allongement de l'intervalle QTc (> 500 ms) 24 heures après la dose initiale des médicaments à l'étude
• Arythmie ventriculaire grave (y compris fibrillation ventriculaire) ou mort subite inattendue à l'hôpital
• L'un des événements indésirables suivants dans les 10 premiers jours suivant l'inscription.
• Diarrhée - grade 2 ou plus
• Nausées - grade 2 ou plus
• Vomissements - grade 2 ou plus

Considérations statistiques

Calcul de la taille de l'échantillon La taille minimale de l'échantillon requise est de N = 100 dans chaque bras d'intervention afin d'avoir une puissance statistique de 80 % pour détecter une réduction du risque relatif (RRR) de 30 % dans la proportion progressant vers la ventilation mécanique ou le décès, en supposant une norme de -risque de progression des soins de 30%. Étant donné que les participants seront hospitalisés, un minimum (

Méthodes d'analyse statistique L'analyse primaire d'efficacité sera menée selon le principe de l'intention de traiter ; tous les participants randomisés seront inclus dans les analyses. Tous les résultats seront analysés avec un niveau de signification bilatéral de 0,05.