Estudo da International ALLIANCE sobre terapias para prevenir a progressão da COVID-19

Design de estudo

Tipo de estudo Um ensaio multicêntrico, aberto, randomizado e controlado avaliando a eficácia e segurança da terapia com azitromicina, hidroxicloroquina, zinco, vitamina D3/B12 e vitamina C IV em comparação com azitromicina, hidroxicloroquina, zinco, vitamina D3/B12 em participantes com COVID-19.

Número esperado de participantes O tamanho da amostra para o estudo é de no mínimo 100 participantes em cada braço. No entanto, esse tamanho de amostra pode mudar, pois este estudo tem um design adaptativo.

Procedimento de alocação Randomização: Os pacientes elegíveis que forneceram consentimento informado por escrito serão randomizados por um pesquisador independente. A randomização será em blocos permutados aleatoriamente (tamanhos não divulgados para manter a ocultação da alocação). A alocação será comunicada ao pessoal do local e os participantes serão informados de sua atribuição. Não é prático usar placebo neste estudo.

Estratificação: a randomização será estratificada por local e idade (65 anos ou menos, acima de 65 anos).

Duração do período de estudo para cada sujeito Os participantes serão acompanhados por 45 dias a partir do momento da randomização. Dados de eventos ocorridos durante o hospital serão obtidos de registros hospitalares complementados por telefonema ou acompanhamento em 7-10 dias e 45 dias após a randomização.

Recursos de design adaptáveis

Braços de intervenção adaptáveis: O Comitê Diretivo se manterá informado sobre outros ensaios em andamento e, se surgirem outras intervenções promissoras, poderá recomendar a adição (ou substituição) de um braço pela nova intervenção promissora.

Tamanho de amostra adaptável: Os cálculos de tamanho de amostra são baseados em taxas de progressão da doença que não são bem conhecidas. Os investigadores permanecem flexíveis, e o Comitê de Segurança de Dados (DSMC) estará monitorando a possibilidade de que as suposições para cálculos de tamanho de amostra possam ser modificadas com informações emergentes deste estudo ou de outros estudos em andamento. Se o recrutamento estiver indo bem, o comitê diretor pode decidir estender o recrutamento, desde que o DSMC independente não encerre o estudo para evidências claras de eficácia, futilidade (baixa probabilidade) para detectar uma diferença clinicamente significativa (por exemplo, 20% RRR em eventos ) ou preocupações sobre segurança.

Procedimentos do estudo A entrada eletrônica direta de dados será utilizada neste estudo. Os investigadores usarão a plataforma e o software Redcap (www.project-redcap.org).

Processo de consentimento Devido às medidas rigorosas de controle de infecção em hospitais, o consentimento digitalizado será obtido em vez do consentimento escrito em papel. Seja preferencialmente do paciente ou de seu representante legal. Todos os pacientes estarão em rigorosas precauções de contato e gotículas e pode ser imperativo minimizar o uso de equipamento de proteção individual (EPI) pela equipe devido a limitações de recursos.

O processo de consentimento será o seguinte:

• A equipe clínica informará a um potencial participante do estudo que um investigador entrará em contato com eles
• Para minimizar o uso de EPI, o investigador fará contato telefônico com o paciente. Se for necessário um intérprete para a discussão de consentimento, isso será feito pelo serviço de intérprete por telefone. Uma discussão de consentimento informado será realizada com cada participante por um investigador do local ou seu representante.
• A Folha de Informações do Paciente e o Formulário de Consentimento (PICF) serão enviados por e-mail ao paciente ou a equipe clínica o levará à sala para visualização pelo paciente. Esses documentos serão deixados no quarto do paciente
• O participante terá tempo para fazer perguntas e considerar se deseja participar da pesquisa.
• O consentimento verbal será registrado no prontuário médico do participante e no formulário de consentimento do estudo. Isso indicará que todos os termos e condições foram lidos e aceitos e todas as perguntas feitas foram respondidas. O PICF completo, incluindo a página de consentimento assinada (pelo investigador), será carregado no banco de dados eletrônico.
• Se o paciente estiver muito doente ou incapaz de usar um dispositivo digital para dar consentimento pessoalmente, o consentimento por escrito pode ser obtido de seus parentes mais próximos ou de outros membros adultos da família, parceiro ou representante legal.
• No dia seguinte, o investigador ou equipe clínica confirmará verbalmente com o participante que ele consentiu em participar. Uma cópia do formulário de consentimento assinado será enviada por e-mail ao participante ou enviada por correio. O participante, seu familiar ou representante legal enviará um e-mail de retorno confirmando seu consentimento.

Intervenções

Cegamento: Os participantes e profissionais de saúde não serão cegos para o tratamento. Para explicar isso, os investigadores têm definições objetivas de resultados para minimizar a oportunidade de viés para influenciar a avaliação do evento.

Os participantes que consentirem serão randomizados para receber terapia com azitromicina, hidroxicloroquina, zinco, vitamina D3/B12 e vitamina C IV ou azitromicina, zinco e hidroxicloroquina, vitamina D3/B12.

Para mais detalhes, consulte: Armas e Intervenções

Os investigadores não colocarão restrições para tratar os médicos nas terapias em relação aos cuidados habituais. Os investigadores documentarão as informações sobre todas as principais co-intervenções, incluindo informações sobre medicamentos no momento da randomização e pós-randomização/durante a hospitalização.

Coleta de dados Os investigadores coletarão sexo, idade, gravidade da doença, comorbidades (tabagismo, diabetes, doença cardíaca, doença pulmonar, imunossupressão etc.), outros medicamentos e resultados do estudo.

Os participantes neste ensaio serão submetidos a esfregaço (nasal e/ou oral) aproximadamente nos dias 0, 3 e 7 para avaliação quantitativa da reação em cadeia da polimerase (PCR) do título viral.

Resultados do estudo Para obter detalhes, consulte a seção de resultados primários e secundários.

Além disso, os investigadores irão coletar dados sobre:

Pontuação ordinal do Protocolo Mestre da OMS no dia 15:

1. Não hospitalizado, sem limitações nas atividades
2. Não internado, limitação das atividades;
3. Hospitalizado, não necessitando de oxigênio suplementar;
4. Hospitalizado, necessitando de oxigênio suplementar;
5. Hospitalizados, em ventilação não invasiva ou aparelhos de oxigênio de alto fluxo;
6. Hospitalizados, em ventilação mecânica invasiva ou ECMO;
7. Morte.

Resultados secundários de segurança

• Prolongamento do QTc (>500ms) 24 horas após a dose inicial dos medicamentos do estudo
• Arritmia ventricular grave (incluindo fibrilação ventricular) ou morte súbita inesperada no hospital
• Qualquer um dos seguintes eventos adversos nos primeiros 10 dias após a inscrição.
• Diarreia - grau 2 ou superior
• Náusea - grau 2 ou superior
• Vômito - grau 2 ou superior

Considerações Estatísticas

Cálculo do tamanho da amostra O tamanho mínimo da amostra necessário é N=100 em cada braço de intervenção para ter 80% de poder estatístico para detectar uma redução de risco relativo (RRR) de 30% na proporção que evolui para ventilação mecânica ou morte, assumindo um padrão de -cuidado risco de progressão de 30%. Como os participantes serão hospitalizados, um mínimo (

Métodos de análise estatística A análise primária de eficácia será realizada sob o princípio de intenção de tratar; todos os participantes randomizados serão incluídos nas análises. Todos os resultados serão analisados ​​com nível de significância bilateral de 0,05.